Криоглобулинемический гломерулонефрит

Оглавление:

Криоглобулинемия

Криоглобулинемия

Криоглобулинемия – иммунопатологический процесс, обусловленный преципитацией криоглобулинов, отложением в сосудистых стенках криоглобулинемических иммунных комплексов с развитием системного васкулита. Данные о распространенности криоглобулинемии в популяции отсутствуют. Известно, что криоглобулины в концентрации менее 0,8 мг/л определяются в сыворотке крови у 40% населения, однако они не криопреципитируют и не вызывают патологических изменений в тканях и органах. Обычно криоглобулинемия развивается у лиц старше 40 лет, при этом в 1,5 раза чаще — у женщин. Криоглобулинемия наблюдается при различных патологических состояниях, однако ввиду особенностей патогенеза изучением заболевания занимается преимущественно ревматология .

Причины криоглобулинемии

Установлено, что криоглобулинемия может развиваться при заболеваниях аутоиммунного, лимфопролиферативного, инфекционного генеза. Описаны клинические ассоциации криоглобулинемии с системной красной волчанкой. ревматоидным артритом. дерматомиозитом. склеродермией. болезнью Шегрена. циррозом печени. саркоидозом. В ряде случаев определяется связь с множественной миеломой. В-клеточной неходжкинской лимфомой. болезнью Вальденстрема, хроническим лимфолейкозом. Особенно часто причиной развития криоглобулинемии становятся инфекционные заболевания: герпес. инфекционный мононуклеоз. гепатит А. B и C. цитомегалия. ВИЧ. Так, например, высокие уровни криоглобулинов выявляются почти у половины больных хроническим гепатитом С. В некоторых случаях спровоцировать криоглобулинемический синдром могут грибковые и паразитарные инфекции, сифилис. инфекционный эндокардит. висцеральные абсцессы .

Существуют исследования, подтверждающие генетическую предрасположенность к развитию криоглобулинемии у лиц с изменениями локусов HLA-DR3, DR6, DR7 и DR15. Факторами, увеличивающими риск развития криоглобулинемии, являются пожилой возраст, переохлаждение, резкая дегидратация, гормональные нарушения.

В патогенезе криоглобулинемии пусковая роль принадлежит взаимодействию антигена с иммунной системой. Активация B-лимфоцитов стимулирует гиперпродукцию моно- или поликлональных иммуноглобулинов. приводит к образованию криопреципитирующих иммунных комплексов и их отложению в стенках мелких сосудов различных органов. Активация системы комплемента индуцирует повреждение сосудистой стенки и развитие воспаления, а усиление факторов свертывания крови способствует формированию микротромбоза капилляров.

Классификация криоглобулинемии

Криоглобулины представляют собой особые сывороточные иммуноглобулины, которые имеют свойство осаждаться (преципитировать) при температуре ниже 37 °С и растворяться при ее повышении. В зависимости от входящих в их состав компонентов криоглобулины делятся на три вида:

  • включающие моноклональные иммуноглобулины одного класса (IgM, IgG, реже IgA);
  • включающие моноклональный иммуноглобулин (обычно IgM), соединенный с поликлональным IgG;
  • включающие иммуноглобулины нескольких классов (поликлональные), иногда неиммуноглобулиновые молекулы (липопротеины, фибронектин, С3-компонент комплемента).
  • По этиологии различают первичную (эссенциальную) криоглобулинемию и вторичную криоглобулинемию, ассоциированную с гепатитом C или другой патологией. С учетом преобладающего вида криоглобулинов выделяют криоглобулинемию I, II и III типа. Криоглобулинемия I типа является к моноклональной; II и III типа относятся к смешанным формам патологии ввиду присутствия нескольких видов иммуноглобулинов.

    Простая моноклональная криоглобулинемия (тип I) (5–25%) чаще всего ассоциирована с лимфопролиферативными заболеваниями; протекает с тяжелой протеинурией, гематурией, иногда анурией. В крови выявляются моноклональные иммуноглобулины. При гистологическом исследовании почечной ткани определяются признаки мембранозно-пролиферативного гломерулонефрита .

    Смешанная моноклональная криоглобулинемия (тип II) (40-60%) обычно связана с гепатитом С. Характеризуется развитием иммунокомплексного васкулита и поражением почек. В крови присутствуют смешанные иммуноглобулины; патоморфологические изменения представлены эндокапиллярной пролиферацией и мезангиальным отеком тканей.

    Смешанная поликлональная криоглобулинемия (тип III) (40–50%) часто встречается при коллагенозах. бактериальных и вирусных инфекциях. В крови определяются поликлональные иммуноглобулины всех видов. Протекает с развитием криоглобулинемического васкулита и иммунокомплексного нефрита.

    Симптомы криоглобулинемии

    Симптомы криоглобулинемии отличаются значительным полиморфизмом. Вместе с тем, наиболее типичными клиническими маркерами заболевания считаются геморрагическая сыпь, артралгии. периферическая полинейропатия. синдром Рейно. гломерулонефрит и др.

    Поражение кожи характерно для всех типов криоглобулинемии. В большинстве случаев развивается пальпируемая геморрагическая сыпь (пурпура), свидетельствующая о васкулите венул. Обычно пурпура располагается на голенях и бедрах (реже на ягодицах или животе), симметрично, не сопровождается зудом. После разрешения сыпи на ее месте образуются участки гиперпигментации. Пурпура часто сочетается с холодовой крапивницей и сетчатым ливедо. Примерно в половине случаев криоглобулинемия протекает с синдромом Рейно, характеризующимся парестезией, похолоданием пальцев рук и ног, акроцианозом. Примерно у трети больных возникают язвы нижних конечностей, геморрагические некрозы кожи; иногда отмечается гангрена кончиков пальцев.

    Характерным признаком криоглобулинемии служит развитие симметричных, мигрирующих полиартралгий с преимущественным вовлечением пястно-фаланговых, межфаланговых, коленных, голеностопных, тазобедренных суставов. Боль в суставах и миалгии усиливаются при охлаждении. В некоторых случаях возможно развитие неэрозивного артрита. миозита. С помощью элекромиографии поражение нервной системы в виде дистальной сенсорной полинейропатии определяется практически у всех пациентов с криоглобулинемией. Реже развивается церебральный васкулит. сопровождающийся гемиплегией и транзиторной дизартрией .

    Поражение почек у больных криоглобулинемией может включать протеинурию, микрогематурию, нефротический синдром. гломерулонефрит или почечную недостаточность. Клинически данные состояния проявляются отеками, тяжелой артериальной гипертензией. олигурией и анурией. Типичные нарушения со стороны ЖКТ представлены абдоминалгиями, связанными с васкулитом мезентериальных сосудов, гепатомегалией и спленомегалией. В некоторых случаях отмечается лимфаденопатия. сиаладеноз. При вовлечении в патологический процесс легких возможно появление одышки, кашля, плеврита. в редких случаях – легочного кровотечения .

    Диагностика криоглобулинемии

    Диагноз криоглобулинемии правомерен при наличии характерных симптомов; подтвержденной связи синдрома с лимфопролиферативным, инфекционным или системным заболеванием; определении типичных лабораторных маркеров. Клиническими критериями криоглобулинемии служат наличие 2-х признаков из триады Мельтцера (слабости, геморрагической пурпуры, артралгии), а также признаков поражения почек, печени или нервной системы.

    При иммунологическом и биохимическом исследовании крови обнаруживаются криоглобулины (криокрит более 1%), положительный РФ. СРБ. антинуклеарные антитела. снижение уровня Clq и С4-компонентов комплемента. анти-HCV и анти-HBs, HCV-PHK и др. Для идентификации вида иммуноглобулинов (моноклональных и поликлональных) проводится иммуноэлектрофорез. При вовлечении почек в общем анализе мочи определяется протеинурия и эритроцитурия. Морфологическое исследование биоптатов кожи и почки позволяет определить отложение криопреципитата и подтвердить диагноз.

    Лечение криоглобулинемии

    Подход к терапии криоглобулинемии тесно связан с активностью заболевания и наличием жизнеугрожающих осложнений (быстропрогрессирующего гломерулонефрита, почечной недостаточности, артериальной гипертензии, васкулита ЦНС и мезентериальных сосудов). Обычно медикаментозная терапия криоглобулинемии складывается из назначения глюкокортикоидов (метилпреднизолона ) и цитостатиков (циклофосфамида). После достижения ремиссии проводится поддерживающая противовирусная терапия (интерферон альфа-2 и рибавирин). В терапии резистентных форм криоглобулинемии перспективным считается использование моноклональных антител к CD20-рецепторам (ритуксимаб).

    Обязательным элементом комплексного лечения криоглобулинемии высокой степени активности является проведение повторных процедур плазмафереза. криоафереза или каскадной фильтрации плазмы .

    Прогноз и профилактика криоглобулинемии

    Прогноз криоглобулинемии во многом определяется тяжестью поражения внутренних органов и успешностью лечения первичного заболевания. Своевременное начало комбинированной терапии криоглобулинемии позволяет надеяться на 10-тилетнюю выживаемость 70% пациентов. При развитии тяжелых системных осложнений гибель больных обычно наступает вследствие хронической почечной недостаточности. интеркуррентных инфекций. Профилактика криоглобулинемического синдрома сводится, главным образом, к предупреждению и адекватному лечению инфекционных болезней.

    Источник: http://www.krasotaimedicina.ru/diseases/rheumatology/cryoglobulinemia

    Классификация

    В настоящее время единой классификации васкулитов нет. В практической деятельности чаще всего пользуются классификацией васкулитов в зависимости от размера пораженного сосуда:

  • Височный артериит — преимущественное поражение внечерепных ветвей сонной артерии и некоторых участков аорты, возникает вследствие ревматизма и обычно наблюдается после 40 лет.
  • Узелковый панартериит — некротизирующее воспаление артерий малого и среднего диаметра без поражения сосудов микроциркуляторного руста и развития гломерулонефрита.
    1. Васкулиты мелких сосудов:
    2. Синдром Чарджа-Стросса — воспаление дыхательных путей, вызывающее астму и эозинофилию в крови и сопровождающееся васкулитом сосудов малого и среднего диаметра.
    3. Гранулематоз Вегенера — некротизирующий гломерулонефрит, воспаление органов системы дыхания, поражение сосудов микроциркуляторного русла, а также артерий среднего калибра.
    4. Чаще всего причинами развития васкулитов являются:

    5. Бактериальные и вирусные инфекции. Нарпимер, выявлено, что некоторые виды васкулитов чаще возникают после перенесенного гепатита В.
    6. лекарственные препараты (известно свыше 150 лекарств, которые могут запустить развития васкулита: антибиотики, сульфаниламидные и йодсодержащие препараты, рентгеноконтрастные вещества, анальгетики, витамины группы В и т. д.).
    7. собственные, эндогенные антигены при ревматизме, системной красной волчанке, паранеопластическом синдроме, врожденной недостаточности компонентов комплемента крови.
    8. Височный артериит

      Височный артериит коварен тем, что может вызвать потерю зрения за счет гибель сетчатки и волокон зрительного нерва в результате ухудшения кровообращения.

    9. интенсивные боли головы, особенно в височной и затылочной областях,
    10. двоение в глазах, приступы временной слепоты,
    11. отсутствие пульса на периферических артериях,
    12. «перемежающаяся хромота» в области жевательных, височных мышц и языка, когда из-за возникающих болей приходится остановить совершаемое данными мышцами движение,
    13. болезненность и узловатость артерий, особенно височных,
    14. периодические боли в шее,
    15. Диагноз ставится на основании биопсии височной артерии, клинической картины заболевания и ангиографии.

      Синдром Такаясу представляет системный васкулит, причина развития которого неизвестна. Чаще встречается у азиатских женщин в возрасте от 15 до 30 лет и в обиходе известен как «болезнь, сопровождающаяся отсутствием пульса». При синдроме Такаясу воспаление поражает дугу аорты и крупные артерии и приводит постепенно к их закупорке.

    16. боль в суставах,
    17. расстройство сна,
    18. утомление,
    19. снижение веса,
    20. анемия.
    21. III тип — атипичное сужение (стеноз) в области грудной или брюшной части аорты на определенном расстоянии от дуги и главных ветвей (данный тип встречается наиболее часто).
    22. IV тип — расширение и растяжение участка аорты и ее главных ветвей.
    23. Диагноз определяют на основании полного отсутствия/ослабления пульса, возникновения над пораженными участками артерий шумов, появлению симптомов регионарной ишемии, а также данных ангиографии (коническое или равномерное сужение грудного, брюшного отдела и дуги аорты и ее ветвей) и УЗИ (доплерографии).

      Лечение основано на длительном приеме кортикостероидных препаратов (преднизолона), которое длится не менее 12 месяцев. Дополнительно назначаются сосудистые препараты (компламин, продектин), антикоагулянты, гипотензивные средства и сердечные гликозиды. В некоторых случаях показано хирургическое вмешательство.

      Болезнь Кавасаки

      Болезнь Кавасаки представляет собой системный артериит, вызывающий поражение поражающий крупных, средних и мелких артерий, которое часто сочетается с кожно-слизистым лимфатическим синдромом. Встречается обычно в детском возрасте.

      В основе механизма развития болезни Кавасаки лежит выработка антител к внутренней оболочке сосудов: на мембранах эндотелиальных клеток артерий появляется антиген Кавасаки, а антитела, взаимодействуя с ним, вызывают соответствующую воспалительную реакцию.

      Как правило. Различают 3 основных периода болезни: острый (до 1,5 недели), подострый (до 1 месяца) и период реконвалесценции (до нескольких лет).

      — Возникновение болезненных уплотнений в области ладоней и подошв.

      Криоглобулинемический васкулит

      Содержание

      Криоглобулинемический васкулит – один из самых тяжелых и прогрессирующих васкулитов. Если игнорировать заболевание, то прогнозы неблагоприятные. Такую патологию важно вовремя диагностировать и правильно лечить. От пациента требуется неукоснительное следование назначениям специалиста.

      Этиология заболевания

      При криоглобулинемическом васкулите в крови человека формируются криоглобулины. Это особые белковые соединения, которые вследствие взаимодействия между антигенами и антителами преобразуются в нерастворимые комплексы. Последние оседают на стенках капилляров в различных тканях и повреждают кровеносные сосудики.

      Когда в тело попадает чужеродный агент (антиген), вырабатываются антитела. Они связываются с антигенами и выводятся из организма без последствий. При васкулите эти комплексы задерживаются в капиллярах в виде нерастворимого осадка. Почему так случается, до сих пор неизвестно.

      Замечено, что часто при данном заболевании антигеном является вирус гепатита С. Но такая патология в анамнезе далеко не всегда становится причиной криоглобулинемического васкулита.

    24. У многих людей в крови есть криоглобулины, но васкулит не развивается.
    25. Признаки болезни могут появиться без присутствия в крови патологических комплексов.
    26. Эти факты делают васкулит такого типа еще более загадочным.

      Симптомы

      Клиника заболевания очень разнообразна. Специфических симптомов нет. Чаще всего поражаются кожные покровы, появляется общая слабость и артралгия. Нередко в патологический процесс вовлекаются внутренние органы (легкие, почки, печень).

      1. Поражения кожи:

    27. нарушение чувствительности на отдельных участках;
    28. пурпура (90% случаев) – плотная на ощупь сыпь в виде множественных кровоизлияний, после ее исчезновения остаются коричневые пятна;
    29. некроз тканей, язвы или гангрены, появляющиеся на месте высыпаний либо на кончиках пальцев, ушей и носа (из-за нарушения кровоснабжения в этих участках).
    30. 2. Артралгия (суставная боль). Появляется в самых разных по размеру суставах, от крупных бедренных до мельчайших в кистях и стопах. При переохлаждении болезненные ощущения усиливаются. Иногда развивается воспалительный процесс.

      3. Поражения нервов, которые проявляются нарушениями:

    31. чувствительности,
    32. речи,
    33. движений.
    34. 4. Поражения внутренних органов:

    35. легких (сопровождается одышкой, кашлем);
    36. почек (развивается гломерулонефрит с высоким давлением и кровью в моче; нефротический синдром, протеинурия; иногда осложняется почечной недостаточностью в острой форме);
    37. печени (орган увеличивается в размерах, в крови повышается уровень аминотрансфераз);
    38. селезенки и ЖКТ.
    39. Лабораторные исследования:

    40. общий анализ крови (отмечается повышение СОЭ, нормоцитарная анемия, может встречаться псевдо лейкоцитоз и псевдо тромбоцитоз);
    41. микроскопия мазка крови (обнаруживаются криоглобулины);
    42. биохимическое и иммунологическое исследование крови (чаще всего присутствуют антитела к вирусу гепатита С, снижается активность комплемента, повышается активность АЛТ, АСТ);
    43. анализ мочи (если в патологический процесс вовлекаются почки, то обнаруживается белок, эритроциты, цилиндры).
    44. Бывает, что криоглобулины в анализе крови не видны. Если клиника типична, то требуются повторные обследования (не менее трех). Если комплексы вновь не определяются, то эссенциальный криоглобулинемический васкулит исключается.

      Инструментальные исследования:

    45. компьютерная томография и рентген грудной клетки при подозрении на кровотечение в легких;
    46. ультразвуковое исследование печени при связи васкулита с вирусом гепатита С;
    47. биопсия почек и кожных покровов для подтверждения диагноза.
    48. Дифференциальное обследование:

    49. при наличии фебрильной лихорадки нужно исключить инфекционный эндокардит;
    50. у больных с АНФ требуется исключение системной красной волчанки;
    51. если в патологический процесс вовлечены сосуды среднего размера, проводится обследование с целью исключения узелкового полиартериита.
    52. Лечение патологии

      Все лечебные мероприятия призваны решать ряд задач:

    53. увеличить продолжительность и повысить качество жизни;
    54. добиться ремиссии;
    55. предотвратить повреждения внутренних органов;
    56. свести к нулю риск обострений.
    57. Методы лечения васкулита:

    58. Плазмаферез. Замещение до трех литров плазмы пятипроцентным раствором подогретого альбумина три раза в неделю. Курс – две-три недели.
    59. Двойная фильтрация как альтернативный метод при неэффективности плазмафереза.
    60. Медикаментозная терапия. Препараты и схемы зависят от тяжести заболевания и скорости прогрессирования. На этапе ремиссии проводится комбинированная противовирусная терапия.
    61. Хирургическое лечение. Используется при появлении осложнений – тяжелых язв, гангрены и т.п.
    62. Лечение улучшает прогноз патологии. У семидесяти процентов пациентов – десятилетняя выживаемость с момента обнаружения первых симптомов. Хотя риск появления тяжелых побочных реакций огромен. Но при отсутствии адекватной терапии прогноз крайне неблагоприятный. Смерть наступает в результате инфекционных или сердечно-сосудистых осложнений.

      Поделиться статьей с друзьями:

      Источник: http://tvoyaybolit.ru/krioglobulinemicheskij-vaskulit.html

      А. А. Бова ?и др.?. Мн. Бгму, 2005. 276 с

      Анти-ГБМ-нефрит

      Анти-ГБМ-нефрит, обусловленный антителами к гломерулярной базальной мембране (ГБМ), — иммунное повреждение клубочков, возникающее при связывании циркулирующих антител с определенными эпитопами базальных мембран клубочковых капилляров. Типичная морфологическая картина — гломерулонефрит с полулуниями, часто с поражением почечных канальцев и легочных альвеол; характерное клиническое проявление — быстропрогрессирующий гломерулонефрит. Симптомы со стороны почек (анти-ГБМ-нефрит) могут сочетаться с легочными кровотечениями (болезнь Гудпасчера).

      ^ Клинические проявления. Наиболее частое клиническое проявление — быстропрогрессирующий гломерулонефрит с неуклонным снижением функции почек за недели — месяцы, а также гематурия и различной степени протеинурия. Если есть антитела к базальным мембранам капилляров легочных альвеол, что встречается примерно у 75 % больных, то в этом случае прогноз для жизни ухудшает наличие инфильтратов в легких и кровохарканье. Хотя традиционно анти-ГБМ-нефрит принято считать заболеванием молодых мужчин, он может возникать в любом возрасте. Частота появления новых случаев имеет два пика — в третьей и в шестой-седьмой декаде жизни. О болезни Гудпасчера говорят, если есть циркулирующие анти-ГБМ-антитела и связанные антитела в клубочках и в легочной ткани, и, соответственно, признаки поражения почек и легких (гломерулонефрит с полулуниями, легочные кровотечения). Если при сочетании гломерулонефрита с легочными кровотечениями нет анти-ГБМ-антител, то говорят о синдроме Гудпасчера.

      Терапия направлена на подавление продукции или удаление циркулирующих антител при помощи иммунодепрессантов и плазмафереза соответственно. Агрессивный подход применяют тогда, когда нет выраженной почечной недостаточности.

      Васкулит и «малоиммунный» гломерулонефрит

      с полулуниями

      Термином васкулит обозначают связанные с воспалением изменения в стенках сосудов разного калибра, с разнообразными клиническими проявлениями. В почках васкулит редко проявляется как воспаление сосудов, чаще — как «малоиммунный» гломерулонефрит с полулуниями. Характерно наличие полулуний в клубочках и отсутствие значимых иммунных отложений, гиперклеточности клубочков, анти-ГБМ-антител. Диагноз связанного с васкулитом поражения почек основан на совокупности клинических, серологических и морфологических данных.

      В классификациях васкулитов много неясного. За последние 130 лет были разработаны множество классификаций, в которых за основу брали калибр и локализацию пораженных сосудов, давность повреждений, возможные патогенетические механизмы, клинические проявления. В последнее время, когда появилась возможность определять антитела к цитоплазме нейтрофилов (ANCA), было дано новое разумное объяснение патогенеза васкулитов и наличия общих для многих васкулитов симптомов. Нейтрофилы, фиксированные в спирте и нагруженные меченой сывороткой больного, содержащей ANCA, дают два типа окрашивания: цитоплазматическое (c-ANCA), соответствующее антителу к протеиназе-3, и перинуклеарное (p-ANCA), обычно соответствующее антителам к миелопероксидазе. Недавно была предложена новая международная классификация первичных васкулитов, основанная на калибре сосудов и ANCA-позитивности. Васкулиты, при которых есть поражение почек, относятся в основном к первичным васкулитам мелких сосудов.

      Поражения почек при гепатите

      При вирусном гепатите B и C описаны разные формы вторичного поражения почек. Считается, что нефропатия связана с вирусной инфекцией, если у больного выявлен антиген или геном вируса, гепатит и одновременно возникло поражение почек. При поражении почек, связанном с гепатитом B, антигены вируса можно обнаружить в составе иммунных комплексов в почках.

      При инфекции, вызванной вирусом гепатита B, может возникать системный васкулит, похожий на узелковый полиартериит (polyarteritis nodosa), с вовлечением почек. Другие поражения почек при гепатите B — иммунокомплексный гломерулонефрит, наиболее часто мембранозный, реже — мембранозно-пролиферативный, а также криоглобулинемия. Гломерулонефрит с минимальными изменениями, фокально-сегментарный гломерулосклероз и IgA-нефропатию при гепатите описывают значительно реже, и их связь с гепатитом не очевидна. Отложения IgA в клубочке можно выявить при хроническом заболевании печени любой этиологии. Вирус гепатита C может вызывать мембранозно-пролиферативный гломерулонефрит и криоглобулинемию. Встречаются единичные сообщения о мембранозном гломерулонефрите и узелковом полиартериите, связанном с гепатитом С.

      Поражения почек при диспротеинемиях

      Нефропатия Бенс-Джонса — это поражение канальцев, которое встречается у больных с множественной миеломой и характеризуется наличием в просветах канальцев особых цилиндров, состоящих преимущественно из измененных легких цепей, окруженных многоядерными гигантскими клетками инородного тела. Это одно из почечных проявлений множественной миеломы, обычно сопровождающееся острой или хронической почечной недостаточностью.

      Нефропатия Бенс–Джонса обычно проявляется почечной недостаточностью, как правило, острой, но бывает и хроническая почечная недостаточность. Обычно отмечается протеинурия, но поскольку легкие цепи не определяются при применении индикаторных полосок, их надо выявлять при помощи иммуноэлектрофореза мочи наряду с определением суточной потери белка. Хотя одно время считали это повреждение необратимым, все же уменьшение количества циркулирующих и фильтрующихся легких цепей посредством химиотерапии и в некоторых случаях плазмафереза приводит к улучшению функции почек и очищению от цилиндров.

      ^ Болезнь легких цепей — системное заболевание, при котором измененные легкие цепи откладываются во всех базальных мембранах и в экстрацеллюлярном матриксе. В почках они располагаются в основном в базальных мембранах клубочков и канальцев, а также в мезангиальном матриксе. Чаще — это каппа-цепи. В отличие от пациентов, страдающих множественной миеломой или амилоидозом, у больных нефропатией легких цепей отсутствуют костные признаки избыточного роста плазматических клеток, и легкие цепи не образуют фибрилл амилоида. Клинически характерны либо нефротический синдром, либо симптомы канальцевой дисфункции.

      Описаны отложение молекул интактного моноклонального иммуноглобулина (легкой и тяжелой цепи) и отдельное отложение тяжелой цепи. Следовательно, болезнь названа неточно, и правильнее было бы назвать ее болезнью отложения моноклональных иммуноглобулинов.

      Криоглобулинемический нефрит

      Криоглобулины — это белки плазмы, которые обратимо преципитируют (осаждаются) при низких температурах. Криоглобулинемический гломерулонефрит — повреждение почек, которое возникает в ответ на отложение криоглобулинов в сосудах почек, в частности в клубочковых капиллярах, проявляется воспалением, гиперклеточностыо мезангия и интерпозицией мезангиальных клеток и моноцитов в стенки капилляров.

      У больных со смешанной криоглобулинемией обычно бывает пурпура, связанная с отложением криоглобулинов в мелких сосудах, часто артралгии и артериальная гипертензия. Вовлечение почек встречается у 20–60 % больных, обычно через 1–2 года после начала заболевания; у 1/4 больных проявляется нефротическим синдромом, у другой четверти — острым нефритом или почечной недостаточностью, у остальных — протеинурией и гематурией различной степени. Уровень комплемента низкий, особенно С4, повышен ревматоидный фактор.

      Лечение проводится плазмаферезом с целью удаления криоглобулинов. Необходимо лечение вызвавшего криоглобулинемию заболевания, например гепатита С. При эссенциальной смешанной криоглобулинемии прибегают к лечению кортикостероидами, цитостатиками, коррекции артериальной гииертензии.

      Амилоидоз почек

      Амилоидоз в большинстве случаев — системное заболевание, характеризующееся отложением в тканях амилоида (сложного белково-полисахаридного комплекса, состоящего из фибриллярного белка амилоида и продуктов его распада — сывороточного амилоидного белка). Актуальность проблемы велика как в связи с учащением возникновения амилоидоза в пожилом возрасте (при ревматоидном артрите, неспецифическом язвенном колите, злокачественных опухолях), так и с увеличением продолжительности жизни больных туберкулезом, гнойными заболеваниями легких, костей. Почки поражаются у 75–90 % больных с амилоидозом, как правило, на фоне поражения других органов.

      В настоящее время выделяют несколько различных типов амилоидного белка (AL, AA, AF, AH, AS и др.), каждому из которых соответствует определенная клиническая форма заболевания со своими клиническими проявлениями, особенностями течения, прогнозом и исходами. Почки поражаются почти исключительно при AL- и

      AA-амилоидозе. AL-амилоид образуется при первичном амилоидозе и амилоидозе вследствие миеломной болезни, его фибриллы состоят из фрагментов легких цепей иммуноглобулинов. AA-амилоидоз — наиболее часто встречающаяся форма — объединяет вторичный реактивный амилоидоз, амилоидоз у больных периодический болезнью, ревматоидным артритом, анкилозирующим спондилоартритом, псориатическим артритом и опухолями, в том числе гематологическими (лимфома, лимфогранулематоз).

      ^ Клиническая картина. Симптомы и течение амилоидоза разнообразны и зависят от локализации амилоидных отложений, степени их распространенности в органах, длительности заболевания, наличия осложнений. Чаще наблюдают комплекс симптомов, связанных с поражением нескольких органов.

      Почечный амилоидоз возникает при всех формах амилоидоза. По клиническим и морфологическим признакам AL- и AA-амилоидоз почек почти не различаются. Амилоид откладывается в базальной мембране клубочков и почечных канальцев. Больные долго не предъявляют каких-либо жалоб, и только появление отеков, общая слабость, развитие почечной недостаточности, артериальной гипертензии, присоединение осложнений (например, тромбозы почечных вен с болевым синдромом и анурией) заставляют больных обратиться к врачу. Важнейший симптом амилоидоза почек — протеинурия. Она развивается при всех его формах, но наиболее характерна для вторичного амилоидоза. С мочой за сутки выделяется до 40 г белка (в основном — альбумины), что приводит к гипопротеинемии (гипоальбуминемии) и обусловленному ей отечному синдрому. Отеки обычно распространенного характера и сохраняются в терминальной стадии уремии. Сочетание массивной протеинурии, гипопротеинемии, гиперхолестеринемии и отеков (классический нефротический синдром) характерно для амилоидоза с преимущественным поражением почек.

      У 50 % больных при первичном обследовании обнаруживают снижение СКФ и у 20–25 % — артериальную гипертензию. Размер почек нормальный или слегка увеличен. В 70 % случаев отложения амилоида можно обнаружить при биопсии прямой кишки или подкожной клетчатки брюшной стенки; биопсия почки в таких случаях не нужна. У больных с клиническими проявлениями поражения почек их биопсия выявляет амилоид почти в 100 % случаев.

      Отечественные авторы в течении почечного амилоидоза различают 3 стадии:

      протеинурическую (изменения ограничиваются главным образом патологическим мочевым осадком);

      развернутую (появление отеков, гипертензии);

      стадию почечной недостаточности (развитие азотемической уремии и связанной с ней интоксикации).

      Иногда выделяют еще и доклиническую (диспротеинемическую) стадию, когда клинические симптомы заболевания отсутствуют, изменения в анализах мочи незначительны или носят преходящий характер, в крови — диспротеинемия с гипер-?2 — и ?-глобулинемией. При этом биопсия, выполненная в связи с подозрением на амилоидоз или по другому поводу, дает положительный результат на амилоид.

      Лабораторные исследования. В крови определяется анемия, лейкоцитоз, повышение СОЭ, почти в 80 % случаев в начале заболевания возникают гипопротеинемия (за счет гипоальбуминемии), гиперглобулинемия, гипонатриемия, гипопротромбинемия, гипокальциемия. При поражении печени — гиперхолестеринемия, в ряде случаев — гипербилирубинемия, повышение активности ЩФ. Возможен гипотиреоз. При исследовании мочи, помимо белка, в осадке обнаруживают цилиндры, эритроциты, лейкоциты.

      При первичном амилоидозе в плазме крови и/или моче обнаруживают увеличение содержания амилоида. При вторичном амилоидозе следует обратить внимание на лабораторные признаки хронических воспалительных заболеваний. Копрологическое исследование выявляет выраженную стеаторею, амилорею, креаторею.

      Для верификации диагноза показаны функциональные клинические пробы с конго красным и метиленовым синим (быстрое исчезновение красителей при внутривенном введении из сыворотки крови вследствие их фиксации амилоидом и значительное снижение выделения их почками). При первичном амилоидозе эти пробы не всегда информативны. Наиболее информативным метод является биопсия.

      ^ Дифференциальная диагностика почечного амилоидоза проводится с другими заболеваниями, проявляющимися нефротическим синдромом (гломерулонефрит, тромбоз почечных вен), ХПН (гломерулонефрит, обструкция мочевыводящих путей, токсическое воздействие на почки, острый канальцевый некроз).

      Лечение. Больным амилоидозом показан длительный (1,5–2 года) прием сырой печени (по 100–120 г/сут), пациентам с ХПН — ограничение потребления белка, соли. При первичном амилоидозе происходит непрерывное прогрессирование поражения почек, и для этого заболевания эффективного метода лечения не существует. Продолжительность жизни больных невелика, смерть наступает чаще всего от сердечно-сосудистых осложнений.

      Пациентам назначают преднизолон и мельфалан, но эффективность этого лечения невысока. По некоторым данным добавление колхицина к схеме, включающей преднизолон и мельфалан, увеличивает продолжительность жизни больных. При вторичном амилоидозе лечение должно быть прежде всего направлено на основное заболевание (туберкулез, остеомиелит, эмпиема плевры и др.), после излечения которого нередко исчезают и симптомы амилоидоза. Эффективен перевод пациента с диализным амилоидозом на перитонеальный диализ, удаляющий (в отличие от обычного гемодиализа) ?2 -микроглобулин.

      Применяется симптоматическая терапия: витамины, диуретические, антигипертензивные средства, переливание плазмы и т. д.

      В терминальной стадии ХПН возможна трансплантация почки.

      Источник: http://medznate.ru/docs/index-24384.html?page=43

      Васкулит: симптомы и лечение

      Васкулиты представляют собой неоднородную группу заболеваний, в основе которых лежит воспаление сосудистой стенки с последующим поражением некоторых органов и систем.

    63. Васкулиты крупных сосудов:
    64. Синдром Такаясу — воспаление аорты, а также ее основных ветвей, чаще встречается в молодом возрасте (дот 40 лет).
    65. Васкулиты сосудов среднего калибра:
    66. Болезнь Кавасаки — воспаление артерий любого калибра, преимущественно среднего диаметра. Приводит к поражению коронарных артерий, аорты и вен. Наблюдается в большинстве случаев у детей.
    67. Кожный ангиит лейкоцитокластический — поражается только кожа, гломерулонефрит не развивается.
    68. Эссенциальный васкулит криоглобулинемический — поражение капилляров и венул, что приводит к поражению клубочкового аппарата почек и мелких сосудов кожи.
    69. Болезнь Шенлейн-Геноха — воспаление всех сосудов микроциркуляторного русла: венул, артериол, капилляров. В патологический процесс вовлекаются кожа, суставы, органы пищеварения и клубочки почек.
    70. Микроскопический полиангиит — некротизирующее воспаление мелких и средних сосудов, некротизирующий гломерулонефрит, легочной капиллярит.
    71. Некоторые из васкулитов являются системными (поражаются несколько систем организма), а при других в патологический процесс вовлекается только кожа.

      Причины возникновения васкулита

    72. Аллергия на:
    73. Наследственность.
    74. В некоторых случаях точную причину появления васкулита установить не удается.

      Основные симптомы:

    75. повышение температуры тела,
    76. опущение века,
    77. снижение аппетита, недомогание.
    78. Лечение проводится кортикостероидными препаратами длительно, с постепенным уменьшением дозировки, чтобы избежать возникновения синдрома отмены. Отказ от лечения может спровоцировать развитие необратимой слепоты.

      Синдром Такаясу

      Симптомы

      В начале заболевания почти в половине случаев возникают:

    79. лихорадка,
    80. недомогание,
    81. Постепенно происходит хронизация процесса и заболевание приобретает одну из следующих клинических форм течения:

      • I тип — отсутствие пульса, поражение артерий подключичных и плечеголовного ствола.
      • II тип — сочетание симптомов типов I и III.
      • Диагностика и лечение

        Считается, что основной причиной развития данного заболевания является инфицирование вирусами герпеса, Эпштейн-Барра, ретровирусами или риккетсиями. Возможна также наследственная предрасположенность.

        Основными симптомами Кавасаки являются следующие:

      • Повышение температуры в течение 2 недель.
      • Кожа:
      • — Появление уртикарной сыпи в области промежности, туловища и проксимальных отделах конечностей на протяжении первых 5 недель от начала заболевания.

        — Развитие эритемы, которая спустя 2–3 недели сменяется шелушением.

        Источник: http://bezboleznej.ru/vaskulit

        Журнал «Почки» 1 (03) 2013

        Вернуться к номеру

        Гепатит С-вирусная инфекция у нефрологических пациентов

        Версия для печати

        Введение

        Вирус гепатита С (ВГС, hepatitis C virus — HCV) приводит к хроническому заболеванию печени, но имеет и внепеченочные проявления [1]. Они включают в себя смешанные криоглобулинемии, лимфопролиферативные заболевания и заболевания почек. HCV-инфекция была описана в связи с различными гистологическими формами гломерулонефрита родных (нетрансплантированных. — Прим . ред . ) почек [2]. Мембранопролиферативный гломерулонефрит (МПГН), связанный с криоглобулинемией II типа, является преобладающим типом HCV-ассоциированных гломерулонефритов [3]. Менее распространенные формы гломерулонефрита также описаны у ВГС-инфицированных пациентов: они включают МПГН без криоглобулинемии [4], мембранозный гломерулонефрит (МГН) [4], фокальный сегментарный гломерулосклероз [5–7], пролиферативный гломерулонефрит [4, 8, 9], фибриллярные [10, 11] и иммунотактоидные гломерулопатии [11]. Отдельные сообщения касаются и HCV-ассоциированных IgA-нефропатий [12], быстропрогрессирующего гломерулонефрита [13] и тромботической микроангиопатии, связанной с криоглобулинемическим МПГН [14]. Однако существует ли причинная связь между этими гломерулярными заболеваниями и вирусным гепатитом С, до сих пор неизвестно.

        Биопсии почки выполнялись у HCV-позитивных пациентов перед трансплантацией печени и в случаях вскрытия пациентов, инфицированных ВГС. Различные виды HCV-ассоциированных гломерулонефритов были найдены у большинства пациентов [15, 16].

        После трансплантации почек некоторые гломерулонефриты могут рецидивировать в трансплантате [17], также зарегистрированы несколько случаев de novo гломерулонефрита, ассоциированного с ВГС-инфекцией. В дополнение к HCV-связанным гломерулопатиям, описанным в родных почках, острая гломерулопатия трансплантата [5], хроническая гломерулопатия трансплантата [5, 18] и почечная тромботическая микроангиопатия, связанная с антикардиолипиновыми антителами [19], также были ранее представлены в литературе. Во избежание рецидива HCV-инфекции в почечном аллотрансплантате целесообразно проводить противовирусную терапию альфа-интерфероном (a-ИФН) с рибавирином (RBV) или без него тем HCV-позитивным/РНК-позитивным диализным пациентам, которые являются кандидатами на трансплантацию почки.

        Ниже мы представляем обзор почечных заболеваний, связанных с ВГС, их терапии, а также доступных вариантов лечения гепатита у HCV-позитивных/РНК-позитивных диализных пациентов. Однако мы не будем рассматривать HCV-зависимые осложнения периода после трансплантации почки.

        Мембранопролиферативный гломерулонефрит

        Более 80 % больных со смешанной криоглобулинемией инфицированы ВГС, криоглобулинемию также выявляют у всех пациентов с HCV-связанным МПГН [3]. Криоглобулины I, II, III типов являются иммуноглобулинами, которые осаждаются при низкой температуре. ВГС-ассоциированный криоглобулинемический гломерулонефрит, часто с криоглобулинемией II типа, связан с отложением в клубочках иммунных комплексов, содержащих HCV-антиген, анти-HCV иммуноглобулиновые (Ig) G-антитела и ревматоидный фактор, которым в большинстве случаев является IgM каппа. Клинически пациенты имеют протеинурию и микроскопическую гематурию. Нефротический синдром и острый нефритический синдром с быстрым ухудшением функции почек наблюдается соответственно у 20 и 25 % пациентов [3, 20]. Пятьдесят процентов пациентов имеют умеренную почечную недостаточность [3], гипертензия присутствует у 80 % пациентов [20]. HCV-связанная криоглобулинемическая болезнь почек часто ассоциируется с внепочечными проявлениями. Наиболее часто наблюдаются пурпура, артралгии и периферическая нейропатия [21].

        Лабораторные показатели указывают на наличие циркулирующих криоглобулинов, которые чаще всего представлены криоглобулинами II типа, содержащими ревматоидный фактор IgM каппа. Компоненты комплемента, C4 и C1q, как правило, низкие. Сывороточный уровень C3 также умеренно снижен. Сывороточные анти-HCV антитела и РНК вируса гепатита С обнаруживаются как в сыворотке крови, так и в криопреципитате. Концентрация РНК вируса гепатита С в криопреципитате примерно в 1000 раз выше, чем в сыворотке крови. Гистологическое исследование почечных биоптатов обычно указывает на присутствие инфильтрации клубочков активированными макрофагами. Гломерулярная базальная мембрана имеет двойные контуры, что обусловлено проникновением моноцитов между базальной мембраной и эндотелием. При иммунофлюоресценции выявляются субэндотелиальные депозиты IgM, IgG и компоненты комплемента. При электронной микроскопии видны большие субэндотелиальные депозиты. Васкулит малых почечных артерий присутствует в 30 % случаев. Японская группа исследователей продемонстрировала осаждения ядерного антигена вируса гепатита С у больных с МПГН [22] в клубочках. В целом почечный прогноз является благоприятным [20], однако заболевание почек остается ведущей причиной заболеваемости/смертности у больных со смешанной криоглобулинемией [20].

        Некоторые авторы сообщают о множественных случаях МПГН без криоглобулинемии [23, 24]. Тем не менее у большинства пациентов с этим заболеванием почек находят ревматоидный фактор в сыворотке крови, а у некоторых из них в последующем выявляется криоглобулинемия. Это говорит о том, что криоглобулины уже присутствовали в сыворотке крови, возможно, на очень низком уровне, и поэтому не были обнаружены на начальном этапе. В нескольких более поздних исследованиях не удалось найти связь между МПГН и ВГС при отсутствии криоглобулинемии [3, 5, 25].

        Об HCV-ассоциированном МПГН, связанном с III типом смешанной криоглобулинемии, также сообщалось в литературе [26].

        Мембранозный гломерулонефрит

        Несколько случаев МГН были описаны у ВГС-инфицированных пациентов [6, 27, 28]. Клинические проявления и гистологические признаки являются схожими с идиопатическим МГН. Биохимически они характеризуются нормальным уровнем комплемента и отсутствием криоглобулинов и ревматоидного фактора в сыворотке крови. Японской группой исследователей обнаружен ядерный протеин ВГС в клубочках двух пациентов с МГН, предполагается, что иммунные комплексы, содержащие белок ВГС, могут сохраняться в клубочках [29]. В одном исследовании, проведенном в Японии, 8,3 % больных с МГН были анти-HCV-позитивными/РНК ВГС-позитивными по сравнению с менее чем 1 % пациентов с другими типами гломерулонефритов (без учета МПГН). Наконец, распространенность МГН оказалась значительно выше у HCV-позитивных пациентов, перенесших трансплантацию почки, по сравнению с HCV-негативными [30]. Эти данные подтверждают возможную патогенетическую роль вируса гепатита С в развитии МГН.

        HCV-связанные болезни почек при сопутствующих заболеваниях

        Вирус иммунодефицита человека (ВИЧ-инфекция)

        Было опубликовано мало данных о клубочковых поражениях у больных с сопутствующей ВИЧ-инфекцией и гепатитом С. Биопсии почек, выполненные у ВИЧ/ВГС-инфицированных пациентов с гематурией, нефротической протеинурией, почечной недостаточностью и артериальной гипертензией, показали наличие МПГН I или III типов, МГН или мезангиального пролиферативного гломерулонефрита [12, 31–33]. Криоглобулинемия была обнаружена у отдельных пациентов с МПГН, гипокомплементемия найдена у большинства из них. Клиническое течение HCV-обусловленных заболеваний почек у пациентов с сопутствующей ВИЧ-инфекцией характеризуется быстрым прогрессированием до развития почечной недостаточности [32]. Оптимальное лечение этих пациентов неизвестно. Методом выбора может быть анти-HCV-терапия.

        Диабетическая нефропатия

        Высокая распространенность инфекции ВГС была обнаружена у пациентов с диабетической нефропатией СД 2-го типа [34]. Угол наклона кривой креатинина сыворотки крови был значительно больше у HCV-позитивных, чем у HCV-негативных пациентов с гломерулосклерозом на фоне СД 2-го типа. HCV-инфекция явилась независимым фактором, связанным с углом наклона кривых креатинина сыворотки крови [34]. Авторы пришли к выводу, что гепатит С может влиять на прогрессирование диабетической нефропатии [34]. Также установлено, что HCV является предиктором более низкой выживаемости, обусловленной состоянием почек, у больных сахарным диабетом [35]. Механизм этого явления неизвестен.

        Диагностика

        Пациенты, инфицированные ВГС, должны быть рутинно обследованы на наличие микроальбуминурии, микроскопической гематурии, артериальной гипертензии с оценкой функции почек, а также криоглобулинемии, факторов комплемента и ревматоидного фактора. Биопсия почки должна быть выполнена в случаях протеинурии, нарушения функции почек или криоглобулинемии. Такая стратегия позволит нам обнаружить бессимптомную болезнь клубочков, что связано с ранней стадией HCV.

        Кроме того, пациенты с MПГН или MГН должны быть обследованы на HCV. Это включает в себя анализ уровней печеночных энзимов, серологические исследования на HCV с использованием 3D-поколения иммуноферментного анализа, РНК вируса гепатита С в сыворотке крови и в криопреципитате, если таковой имеется. Нормальные уровни печеночных ферментов не исключают диагноз гепатита.

        Лечение

        Криоглобулинемический мембранопролиферативный гломерулонефрит является наиболее частым повреждением почек, связанным с HCV. Поражение почек остается главной причиной заболеваемости/смертности у пациентов со смешанной криоглобулинемией [20]. Поэтому, даже если повреждение печени, обусловленное HCV, не является показанием для противовирусной терапии, HCV-ассоциированное заболевание почек требует спе­цифического лечения. Это лечение состоит либо из анти-HCV-терапии в случаях умеренного повреждения почек, либо из комбинированной противовирусной и иммуносупрессивной терапии при тяжелой болезни почек, т.е. нефротического синдрома и/или прогрессирующей почечной недостаточности, а также при болезнях, рефрактерных к анти-HCV-терапии в отдельности.

        Симптоматическая терапия

        Контроль артериального давления, мочегонные средства, блокада ренин-ангиотензиновой системы с использованием ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента (ИАПФ) отдельно или в сочетании с блокаторами рецепторов ангиотензина (БРА), а также лечение гиперлипидемии имеют доказанную эффективность [36].

        Анти-HCV-терапия

        В связи с тем что была установлена связь между HCV-инфекцией и возникновением криоглобулинемического МПГН, была использована антивирусная терапия у HCV-позитивных пациентов с гломерулонефритом для элиминации вируса гепатита С из сыворотки крови и, следовательно, достижения позитивного эффекта при лечении поражения почек.

        Интерферон- альфа. В начале 1990-х годов, стандартный альфа-интерферон (a-ИФН) самостоятельно использовался в разных дозах (от 3 до 10 MЕ) трижды в неделю: к сожалению, результаты были неутешительными. У 15 пациентов, которые имели полную элиминацию РНК HCV после a-ИФН-терапии, наблюдали улучшение функции почек [37]. Однако не было выявлено никакого влияния на протеинурию, а после прекращения a-ИФН-терапии у всех пациентов развился рецидив заболевания. Позже в проспективном неконтролируемом исследовании у 14 пациентов с HCV-ассоциированным гломерулонефритом было проведено лечение a-ИФН длительностью от 6 до 12 месяцев [9]. В целом протеинурия значительно уменьшилась, в то время как функция почек оставалась стабильной. У 11 пациентов во время этой терапии сыворотки были протестированы на наличие РНК ВГС. Пациенты с элиминацией РНК вируса гепатита С (n = 6) имели лучшие результаты по сравнению с теми, у кого реакция на РНК ВГС осталась положительной (n = 5). Тем не менее после завершения терапии наблюдались вирусологические и почечные рецидивы. В этом исследовании использование перорального преднизолона в дополнение к a-ИФН у пяти пациентов не повлияло на функцию почек. В отличие от пульсового применения стероидов, когда был получен положительный эффект у двух пациентов. Наконец, использование цитотоксических агентов с плазмаферезом или без него сопровождалось высоким уровнем смертности и манифестацией виремии ВГС [9].

        Интерферон- альфа и рибавирин. В течение нескольких последних лет комбинированная терапия a-ИФН, особенно пегилированным ИФН, с рибавирином стала золотым стандартом лечения гепатита С, поскольку было установлено, что она более эффективна, чем монотерапия a-ИФН (см. «Лечение хронических вирусных гепатитов С: рекомендации для взрослых-I»). Это и побудило врачей к лечению ВГС-ассоциированных гломерулонефритов данной комбинацией. Тем не менее до сих пор опубликованные клинические случаи и неконтролируемые исследования представлены небольшим числом пациентов.

        В проспективном неконтролируемом исследовании 20 пациентов с МПГН (n = 17), мембранозным гломерулонефритом (n = 2) и мезангиопролиферативным гломерулонефритом (n = 1) лечили a-ИФН с рибавирином или без него [38]. Все пациенты получали a-ИФН 3 млн МЕ три раза в неделю. В случае сохранения РНК ВГС через 3 месяца добавляли рибавирин в суточной дозе 15 мг/кг: лечение продолжалось в течение 12 месяцев. Четыре из 20 пациентов стали РНК HCV-негативными в течение первых 3 месяцев и, следовательно, в последующем не получали рибавирин. Только у одного из 16 оставшихся пациентов, дополнительно получавших рибавирин, отмечена элиминация РНК вируса гепатита С из сыворотки крови. Семи пациентам дозу рибавирина снизили из-за нежелательных явлений, в основном гемолитической анемии. В целом как концентрация РНК ВГС, так и протеинурия значительно уменьшились. Сывороточный уровень альбумина, С3 и С4 компонентов комплемента значительно увеличились. Почечная функция оставалась стабильной. В этом исследовании не представлены данные в отношении исходов болезни почек после прекращения анти-HCV-терапии.

        В целях снижения рибавирин-индуцированной гемолитической анемии рядом авторов был разработан метод высокоэффективной жидкостной хроматографии для контроля уровня рибавирина плазмы. Они сообщили о первых результатах лечения с использованием оценки концентрации рибавирина в сочетании с a-ИФН при ВГС-ассоциированном гломерулярном поражении [39]. Выбранный для поддержания уровень концентрации рибавирина в плазме составил от 10 до 15 ммоль/л. Четыре пациента получали стандартную терапию a-ИФН, двое — пегилированным a-ИФН и рибавирином и один пациент — монотерапию рибавирином из-за плохой переносимости a-ИФН. Пять пациентов имели устойчивый вирусологический ответ в течение 6–32 месяцев после отмены противовирусной терапии. У одного пациента развился рецидив через 3 месяца после завершения терапии, в то время как один пациент, получавший монотерапию рибавирином, не имел вирусологического ответа. Уровень альбумина сыворотки крови нормализовался у всех пациентов, протеинурия также снизилась у всех пациентов. Скорость клубочковой фильтрации улучшилась у трех пациентов и оставалась стабильной у остальных четырех пациентов. Несмотря на мониторинг концентрации рибавирина в плазме крови, основным побочным эффектом была рибавирин-индуцированная гемолитическая анемия, которая требовала снижения дозы рибавирина, назначения низких доз железа и систематической поддержки эритропоэтином. Также сообщалось об улучшении гистологической характеристики почек у небольшого количества пациентов [40].

        Совсем недавно 18 пациентов с ВГС-ассоциированным криоглобулинемическим МПГН получали комбинированную терапию стандартным или пегилированным интерфероном и рибавирином [41]. После симптоматического лечения нефротической протеинурии с помощью фуросемида с ИАПФ или без них, с плазмаферезом или без него, со стероидами или без них 18 пациентам проводили анти-HCV-терапию, а семь других пациентов не получили никакой антивирусной терапии. Четырнадцать пациентов из 18 лечили стандартным a-ИФН по 3 МЕ три раза в неделю в сочетании с рибавирином в дозе 600–1000 мг/сут, а четыре других пациента получали пегилированный ИФН в дозе 1,5 мкг/кг в неделю с той же дозой рибавирина. Средняя продолжительность анти-HCV-терапии составила 18 ± 10 месяцев (диапазон от 6 до 24 месяцев). Средняя продолжительность наблюдения после завершения анти-HCV-терапии — 16,7 ± 17,7 месяца (от 6 до 30 месяцев). Устойчивый вирусологический ответ наблюдался у 67 % пациентов. Пегилированный ИФН получали три пациента с вирусологическим ответом и один неответивший. После анти-ВГС-терапии уровни протеинурии и криоглобулина снизились. Кроме того, у пациентов с вирусологическим ответом уровень альбумина сыворотки достоверно увеличился по сравнению как с больными, не ответившими на лечение, которые получали комбинированную терапию, так и с пациентами контрольной группы, получавшими любое антивирусное лечение. Напротив, уровень креатинина сыворотки крови остался стабильным во всех трех группах. Эти данные позволяют предположить, что антивирусная терапия должна назначаться на длительный период.

        Основными побочными эффектами a-ИФН могут быть гриппоподобные симптомы, недомогание, миалгии, слабость, потеря веса, сердечно-сосудистые заболевания, гематологические нарушения, неврологические расстройства. Побочные эффекты a-ИФН усиливаются у пациентов с нарушением функции почек по сравнению с теми, у кого она в норме. Это может быть связано с различиями в фармакокинетике a-ИФН. На сегодняшний день доступны две различные молекулы пегилированного интерферона, а именно: пегинтерферон-альфа-2а (Пегасис, Hoffmann-La Roche, Базель, Швейцария) и пегинтерферон-альфа-2b (Пег-Интрон, Schering-Plough, Берлин, Германия). Пегилирование a-ИФН приводит к увеличению периода его полувыведения. Для обеих форм пегилированного интерферона почечный клиренс составляет относительно меньшую часть от их общего клиренса в сравнении с непегилированными интерферонами, то есть 30 % [42, 43]. Тем не менее пегинтерфероны следует использовать с осторожностью.

        Монотерапия рибавирином. Несмотря на отсутствие полного и устойчивого вирусологического ответа, монотерапия рибавирином положительно влияла на течение ВГС-ассоциированной гломерулопатии у иммунокомпетентных больных [44], а также у пациентов после трансплантации почки [45] и печени [46].

        При самостоятельном назначении или в сочетании с a-ИФН рибавирин может вызывать гемолитическую анемию, особенно при сниженной функции почек. Таким образом, общепризнанно, что доза рибавирина должна быть адаптирована к клиренсу креатинина, а не массе тела [47–49], как это было рекомендовано ранее. Концентрация рибавирина в плазме предопределяет рибавирин-индуцированную анемию [50]. Таким образом, у пациентов с нарушенной функцией почек рибавирин следует назначать с осторожностью. Накопление рибавирина вызывает гемолитическую анемию. Тяжелый хронический гемолиз является причиной перегрузки железом, отложения железа в печени и ускоряет прогрессирование печеночного фиброза [51].

        Иммуносупрессивная терапия

        В прошлом пациентов со смешанной криоглобулинемией при поражении почек или без него лечили плазмаферезом с целью удаления циркулирующих криоглобулинов из плазмы и, следовательно, уменьшения отложения иммунных комплексов в почках [21]. Для подавления почечного процесса также использовали циклофосфамид, угнетающий В-лимфоциты и продукцию криоглобулинов [21]. Пульс-терапию стероидными гормонами назначали для лечения нарушений клубочковой фильтрации [21]. Отдельным пациентам также назначали низкие дозы пер­оральных стероидов [21]. Ранее выполненные неконтролируемые исследования, включавшие небольшое количество пациентов, получавших такую терапию, показали, что этот режим нередко контролирует острую фазу заболевания, но достаточно часто плохо переносится. Скачок концентрации РНК вируса гепатита С, наблюдаемый на фоне иммуносупрессивной терапии, может быть опасен при HCV-обусловленной болезни печени.

        Ритуксимаб. На сегодняшний день ритуксимаб, представляющий собой комбинированные человеческие и мышиные химерные моноклональные антитела, взаимодействующие с антигеном CD20 и таким образом прямо и селективно подавляющие В-лимфоциты, доказал свою эффективность и очень хорошую переносимость у пациентов с В-клеточной неходжкинской лимфомой. Его также используют для лечения смешанной криоглобулинемии и ВГС-ассоциированных криоглобулинемических МПГН.

        У двух пациентов с HCV-связанным криоглобулинемическим МПГН было проведено лечение ритуксимабом в виде четырех еженедельных доз по 375 мг/м 2 [52]. Больные не ответили на традиционные методы лечения, включающие a-ИФН, плазмаферез, стероиды, циклофосфамид или 2-chlorodeoxyadenoyne. У одного пациента с недавним дебютом нефрита наблюдали быстрый ответ с исчезновением протеинурии и отсутствием мочевого синдрома. У второго отсутствовали какие-либо улучшения к моменту отмены ритуксимаба после двух инфузий, вызванной тромбозом артерии сетчатки. У пациента, завершившего терапию ритуксимабом, отмечены минимальные колебания концентрации РНК ВГС [52].

        Позже еще шесть больных с ВГС-ассоциированным криоглобулинемическим гломерулонефритом были пролечены ритуксимабом [53]. Один пациент получал стандартные четыре еженедельные дозы, а пять других пациентов лечили по стандартным протоколам в сочетании с последующими двумя дополнительными инфузиями на первом и втором месяце. Протеинурия снизилась у всех больных. Сывороточный уровень креатинина снизился у двух пациентов, увеличился у одного пациента и оставался стабильным у остальных трех пациентов. Представляет интерес, что вирусная нагрузка снизилась либо оставалась стабильной у всех пациентов. Также была установлена эффективность ритуксимаба для лечения ВГС-ассоциированного криоглобулинемического МПГН II типа при использовании в качестве первой линии терапии [54].

        Пациент с почечным трансплантатом и развившимся de novo ВГС-ассоциированным криоглобулинемическим МПГН III типа получал терапию ритуксимабом: у него наблюдалось исчезновение криоглобулинемии, уменьшение протеинурии без изменений креатинина сыворотки крови и РНК ВГС [55]. Ритуксимаб был эффективен в лечении de novo криоглобулинемического МПГН у ВГС-позитивных или негативных пациентов с почечным трансплантатом, но его прием также сопровождался высоким уровнем инфекционных осложнений, которые могут быть обусловлены нарушением функции Т- и В-клеток [55]. Необходимы дальнейшие контролируемые рандомизированные исследования для определения точных показаний к назначению ритуксимаба, его дозы, а также оценки долгосрочного влияния на заболевания печени, обусловленные ВГС.

        Острые тяжелые заболевания. Во время острой фазы плазмаферез и пульс-терапия стероидными гормонами могут быть использованы для удаления циркулирующих криоглобулинов из плазмы и коррекции нарушений клубочковой фильтрации [56]. Несмотря на отсутствие контролируемых рандомизированных исследований, в которых сравнивали бы применение анти-CD20-моноклональных антител, то есть ритуксимаба (RTX) и внутривеннного циклофосфамида, терапию ритуксимабом следует предпочесть таковой циклофосфамидом. Это подтверждают две недавние публикации. В первой Saadoum и соавт. [57] исследовали, может ли лечение HCV-смешанной криоглобулинемии вызывать вирусную диссеминацию (HCV) или уменьшать рост B-клеток. В проспективное когортное исследование они включили 38 пациентов с HCV-криоглобулинемией, которые получали: 1) сочетание RTX (375 мг/м 2 ) один раз в неделю в течение 1 месяца с последующим назначением пегинтерферона-альфа (2a — 180 мкг или 2b — 1,5 мкг/кг) 1 раз в неделю в сочетании с рибавирином (600–1200 мг) 1 раз в день в течение 48 недель, или 2) только Пег-ИФН-альфа/рибавирин по той же схеме (n = 55). В целом у пациентов с HCV-обусловленной криоглобулинемией (n = 93) полный клинический ответ был достигнут в 73,1 % (68 из 93) случаев, элиминация криоглобулинов — в 52,7 % (49 из 93), а устойчивый вирусологический ответ отмечен у 59,1 % (55 из 93) чел. По сравнению с группой Пег-ИФН-альфа/рибавирина в группе приема ритуксимаба в сочетании с Пег-ИФН-альфа/рибавирином пациенты быстрее достигали клинической ремиссии (5,4 ± 4,0 месяца против 8,4 ± 4,7 месяца, p = 0,004), у них также наблюдались: более выраженная ответная реакция со стороны почек (80,9 против 40 % полного ответа, р = 0,040), более высокий уровень элиминации криоглобулинов (68,4 против 43,6 %, p = 0,001) и клонального подавления VH1-69 (+) B-клеток (р < 0,01). Лечение в целом хорошо переносилось (лишь 11 % пациентов прекратили антивирусную терапию), а прием ритуксимаба не привел к увеличению РНК ВГС. Во второе исследование было включено меньшее число пациентов — 37 — с HCV-ассоцированной криоглобулинемией [58]. Пациенты получали комбинацию Пег-ИФН-альфа (2a — 180 мкг или 2b — 1,5 мкг/кг) 1 раз в неделю и рибавирина (1000 или 1200 мг) 1 раз в день в течение 48 недель, с RTX (375 мг/м 2 ) один раз в неделю (n = 22) или без него (n = 15) в течение 1 месяца с последующими двумя его введениями раз в 5 месяцев. Полный ответ был достигнут у 54,5 (12/22) и 33,3 % (5/15) пациентов, получавших ритуксимаб и Пег-ИФН-альфа/рибавирин соответственно (р < 0,05). Клиренс РНК вируса гепатита С и преобразование B-клеточной популяции из олигоклональной в поликлональную в печени, костном мозге и периферической крови удерживались до 3 лет у 10 из 12 (83,3 %) и у 2 из 5 (40 %) пациентов, получавших ритуксимаб и Пег-ИФН-альфа/рибавирин соответственно (р < 0,01). Криопротеины у 22,7 % (5/22) пациентов, получавших ритуксимаб, и у 33,3 % (5/15) леченых Пег-ИФН-альфа/рибавирином сохранялись, несмотря на устойчивый клиренс РНК ВГС. Отсутствие ответа наблюдали у остальных 5 пациентов обеих групп. Терапия ритуксимабом хорошо переносилась и была более эффективной, чем комбинация Пег-ИФН-альфа/рибавирина при ВГС-обусловленной криоглобулинемии. Действие препарата может сохраняться в течение более 3 лет. Результаты этих двух исследований показывают, что ритуксимаб в сочетании с Пег-ИФН-альфа/рибавирином хорошо переносится, является более эффективным, чем только Пег-ИФН-альфа/рибавирин, и имеет долгосрочные эффекты при HCV-обусловленной криоглобулинемии.

        Однако остается нерешенным вопрос о месте ритуксимаба в терапии HCV-позитивных пациентов с криоглобулинемией, не отвечающих на противовирусную терапию. Недавно Sneller и соавт. сообщили о результатах одноцентрового открытого рандомизированного контролируемого исследования с использованием ритуксимаба (375 мг/м 2 /нед в течение 4 недель) по сравнению с наилучшей имеющейся терапией (поддержание или усиление иммуносупрессивной терапии) при ВГС-ассоциированном криоглобулинемическом васкулите у 24 пациентов (12 в каждой группе), у которых противовирусная терапия не привела к ремиссии [59]. Первичной конечной точкой было достижение ремиссии заболевания в течение 6 месяцев от начала исследования. Базовая активность заболевания и вовлечение органов были одинаковыми в обеих группах. У десяти пациентов в группе ритуксимаба (83 %) к 6-му месяцу исследования достигнута ремиссия по сравнению с 1 пациентом в контрольной группе (8 %)— результат, который отвечал критерию прекращения исследования (р < 0,001). Медиана продолжительности ремиссии у пациентов, получавших ритуксимаб и достигших первичной конечной точки, составила 7 месяцев. Не наблюдалось никакого негативного влияния ритуксимаба на уровень виремии HCV плазмы или уровень печеночных трансаминаз. В работе De Vita с соавт. 59 пациентов с криоглобулинемическим васкулитом и обусловленным им язвенным поражением кожи, активным гломерулонефритом или резистентной периферической нейропатией были рандомизированы в группу без ритуксимаба для получения традиционного лечения, состоящего из одного из трех вариантов: глюкокортикоидов; азатиоприна или циклофосфамида; либо плазмафереза и группу ритуксимаба (получивших 2 инфузии по 1 г каждая с понижением дозы глюкокортикоидов, когда это было возможно, и второго курса RTX при рецидиве) [60]. Пациенты, которые также имели ВГС-инфекцию, ранее уже были безрезультатно пролечены по ее поводу противовирусными препаратами или не имели показаний к такому лечению. Пациенты из группы, не получавшей ритуксимаб и не ответившие на лечение, могли быть включены в группу RTX. Продолжительность исследования составила 24 месяцев. Выживаемость лечения через 12 месяцев (т.е. доля пациентов, которые продолжали принимать первоначальную терапию) — первичная конечная точка — была статистически выше в группе RTX (64,3 против 3,5 % (р < 0,0001)), как и выживаемость к 24-му месяцу (60,7 против 3,5 % (р < 0,0001)). Снижение по Бирмингемской шкале оценки активности васкулита отмечено только после лечения RTX (от среднего значения ± SD 11,9 ± 5,4 балла исходно до 7,1 ± 5,7 балла ко второму месяцу, р < 0,001) и вплоть до 24-го месяца (4,4 ± 4,6 балла, р < 0,0001). Лечение ритуксимабом оказалось самым эффективным при всех проявлениях со стороны органов-мишеней. Медиана продолжительности ответа на RTX составила 18 месяцев. В целом лечение ритуксимабом переносилось хорошо [60]. Был сделан вывод, что монотерапия RTX представляет собой очень хороший метод лечения при тяжелых крио­глобулинемических васкулитах и может проводиться в течение длительного времени у большинства пациентов.

        Рекомендации (см. «Лечение HCV-ассоци­ированного гломерулонефрита»). Все пациенты должны получать ИАПФ в сочетании с БРА или без них, а также анти-HCV-терапию. Последняя состоит из комбинированной антивирусной терапии стандартным или пегилированным интерфероном и рибавирином. Мы рекомендуем проводить лечение больных по крайней мере в течение 48 недель и продолжать антивирусную терапию даже при отсутствии снижения концентрации уровня РНК ВГС на 2 log к 12-й неделе. Клиницисты должны знать, что после элиминации РНК вируса гепатита С криоглобулинемия сохраняется в течение длительного периода. Дозу рибавирина следует корригировать в соответствии с клиренсом креатинина во избежание главного побочного эффекта — гемолитической анемии. Комбинированная антивирусная и иммуносупрессивная терапия может быть методом выбора в лечении больных с тяжелым поражением почек, то есть при нефротическом синдроме и/или прогрессирующей почечной недостаточности или заболеваниях, рефрактерных к анти-HCV-терапии.

        Лечение гепатита С у пациентов с хронической болезнью почек

        AASLD (Американская ассоциация по изучению заболеваний печени) опубликовала руководство для пациентов с хронической болезнью почек (ХБП), в котором утверждалось, что «в случае установления ВГС-инфекции у лиц с ХБП следует рассмотреть назначение лечения на основе интерферона, однако схема будет варьировать в зависимости от заболевания почек. При принятии решения о лечении необходимо учитывать конкурирующие симптомы ХБП и хронического заболевания печени, риски самого лечения. и наличие сопутствующих состояний, которые могут повлиять на заболеваемость и смертность, таких как сердечно-сосудистые заболевания» [61].

        Почки играют важную роль в катаболизме и фильтрации как интерферона, так и рибавирина; таким образом, их клиренс может быть снижен у пациентов с ХБП [62, 63]. Клиренс пегилированного интерферона нарушается при ХБП, хотя гемодиализ не влияет на его выведение [64]. Таким образом, AASLD рекомендует еженедельные подкожные дозы 1 мкг/кг пегинтерферона-альфа-2b и 135 мкг пегинтерферона-альфа-2а [61] пациентам с ХБП III–V стадий. В связи с тем что рибавирин выводится почками и его передозировка может привести к катастрофической анемии [65], терапия данным препаратом противопоказана при клиренсе креатинина < 50 мл/мин. Таким образом, большинство данных о лечении гепатита В у пациентов с ХБП касаются использования стандартного альфа-интерферона или пегилированного альфа-интерферона.

        Что касается пациентов с терминальной стадией болезни почек, которые получают лечение хроническим диализом, Casanovas-Taltavull и соавт. представили два метаанализа (Meta-1 и Мета-2), опубликованные в 2008 году. Были проанализированы устойчивый вирусологический ответ (УВО), любые неблагоприятные эффекты и причины прекращения лечения альфа-интерфероном у больных на диализе [66]. В исследовании Мета-1 были представлены данные 645 пациентов, в Мета-2 — 459 пациентов (19 исследований были продублированы). В целом УВО составил 40 %; УВО при генотипе 1 составил 33 % с некоторыми преимуществами пегинтерферона по сравнению с обычным альфа-интерфероном. Побочные эффекты, такие как типичный гриппоподобный синдром, наблюдали у 41 % пациентов, необходимость отмены противовирусного лечения возникла у 11 % из них. Также документирован высокий уровень анемии, хотя о необходимости применения рекомбинантного эритропоэтина, внутривенного введения железа или переливания крови, как правило, не сообщалось. Тяжелые побочные эффекты были разделены на следующие группы: гормональные (со стороны щитовидной железы), боли в костях, цитопения, со стороны желудочно-кишечного тракта, иммунологические (до отторжения трансплантата), со стороны центральной нервной системы, сердечно-сосудистые и инфекционные осложнения. Авторы этих мета­анализов обратили внимание на отсутствие предвзятости в критериях отбора кандидатов для лечения, ограничений, связанных с количеством и типом побочных эффектов (а также их клинической оценки) и расхождений в случаях прекращения лечения или невозможности последующего наблюдения за пациентом.

        Что касается Мета-1, в качестве первичной конечно точки был выбран УВО (как показатель эффективности); вторичной конечной точки — уровень выбывания (как мера переносимости) [67]. Авторы определили 13 проспективных исследований, которые были контролируемыми клиническими и включали 539 пациентов, 10 из которых (76,9 %) находились на постоянном диализе. Объединение результатов этих исследований показало значительное увеличение вирусологического ответа у пациентов, получавших противовирусную терапию, по сравнению с пациентами, которые не получали никакой терапии (контроль). Суммарное отношение шансов (ОШ) неполучения УВО составило 0,081 (95% доверительный интервал (ДИ) 0,029–0,230), p = 0,0001. Суммарное отношение шансов выбывания было значительно выше у леченых по сравнению с контрольной группой, OШ = 0,389 (95% ДИ 0,155–0,957), р = 0,04. Исследования были неоднородными в отношении вирусологического ответа и выбывания. В подгруппе клинических исследований (n = 6) с участием только пациентов, получающих диализ и монотерапию альфа-интерфероном при хронической HCV, были установлены достоверные отличия в риске неполучения УВО (исследование по сравнению с контрольной группой), OШ = 0,054 (95% ДИ 0,019–0,150), р = 0,0001. Не было разницы в уровне выбывания между исследуемой и контрольной группой пациентов (OШ = 0,920 (95% ДИ 0,367–2,311), недостоверно). Исследование Мета-1 показало, что вирусологический ответ был выше у пациентов с хронической болезнью почек, получавших противовирусную терапию, в сравнении с контролем. Не установлены различия в уровне выбывания между исследуемой и контрольной группами у больных на диализе, получавших монотерапию альфа-интерфероном [67].

        Что касается исследования Мета-2, авторы рассматривали данные тех хронических диализных больных с хронической HCV-инфекцией, которые получали лечение a-интерфероном или пегилированным a-интерфероном с рибавирином или без него [68]. Они провели поиск по обозначенным условиям в базе MEDLINE с 1966 года и отобрали только отдельные исследования с размером выборки более 10. Авторы рассматривали следующие параметры: УВО в течение 6 месяцев после лечения, частота прекращения лечения, вызванная побочными эффектами, и факторы, связанные с этими результатами. Они проанализировали 20 исследований, включавших 459 пациентов, леченных a-интерфероном, три исследования с участием 38 пациентов, леченных пегилированным a-интерфероном, и два исследования, в которые вошли 49 пациентов, получавших пегилированный a-интерферон и рибавирин. Общий уровень УВО составил 41 % (95% ДИ 33–49) для альфа-интерферона и 37 (95% ДИ 9–77) — для пегилированного a-интерферона. Частота прекращения лечения составила 26 % (95% ДИ 20–34) для альфа-интерферона и 28 % (95% ДИ 12–53) — для пегилированного a-интерферона. УВО был выше при использовании 3 МЕ альфа-интерферона или более три раза в неделю, при более низком среднем уровне РНК вируса гепатита С, более низкой частоте цирроза печени, генотипа 1 гепатита С или повышенных уровнях трансаминаз, хотя эти данные не были статистически значимыми.

        Частота прекращения лечения была выше в исследованиях с использованием больших доз. Таким образом, побочные эффекты альфа-интерферона были многочисленны, особенно у пациентов с терминальной стадией ХПН. Основными побочными эффектами были утомляемость/слабость и потеря аппетита, что может приводить к потере веса и, таким образом, перегрузке жидкостью, если сухой вес не будет соответствующим образом скорректирован. У многих пациентов также развилась анемия, которая часто требовала начала или усиления терапии эритропоэтин-стимулирующими агентами; кроме того, могут возникать судорожные приступы, обусловленные перегрузкой жидкостью и гипертензией. Ограничениями этих метаанализов были систематические ошибки, недостаточное количество рандомизированных контролируемых испытаний и ограничения в обобщаемости данных всех пациентов на гемодиализе. В выводах указано, что лечение гемодиализных пациентов альфа-интерфероном привело к УВО в 41 % случаев. Таким образом, более высокая еженедельная доза альфа-интерферона, более низкий уровень РНК вируса гепатита С перед лечением, более низкая частота цирроза печени, генотип ВГС, отличающийся от 1, и/или сниженный уровень трансаминаз связаны с повышением УВО [68].

        Данные 770 гемодиализных пациентов с хроническим ВГС были опубликованы в недавнем метаанализе, в котором авторы оценивали факторы, связанные с наличием УВО после монотерапии пегилированным a-интерфероном или стандартной монотерапии альфа-интерфероном. Было проанализировано 21 исследование, в котором применяли ИФН-альфа-2a или ИФН-альфа-2b (491 пациент), и 12 — пегилированный ИФН-альфа-2a или -2b (279 пациентов). Суммарный УВО после монотерапии стандартным и пегилированным a-интерфероном в модели со случайными эффектами составил 39,1 % (95% ДИ 32,1–46,1) и 39,3 % (95% ДИ 26,5–52,1) соответственно. Общий показатель прекращения лечения был равен 22,6 % (95% ДИ 10,4–34,8) и 29,7 % (95% ДИ 21,7–37,7) соответственно. Женский пол, количество копий РНК ВГС в миллилитре, генотип, уровень аланинтрансаминазы, длительность заболевания, стадия фиброза печени и продолжительность лечения не были связаны с формированием УВО. И только возраст до 40 лет был в значительной степени связан с УВО (ОШ 2,17, 95% ДИ 1,03–4,50) [69].

        Есть только несколько сообщений с ограниченной информативностью, описывающих совместное использование (Пег)альфа-интерферона и рибавирина у больных на диализе. Поэтому рекомендации AASLD в отношении комбинированной терапии гласят, что «рибавирин может быть использован в редуцированных дозах в комбинации с интерфероном при тщательном контроле анемии и других побочных эффектов» [58]. К настоящему времени в крупнейшем опубликованном исследовании сочетанное использование пегилированного интерферона-альфа-2а и рибавирина у пациентов на гемодиализе позволило получить УВО у 97 % (34/35) пациентов по сравнению с 0 % (0/35) нелеченых пациентов из группы контроля [70]. Эти данные не были подтверждены в дальнейших работах, в которых частота УВО колеблется от 7 до 71 % [71].

        Лечение острого гепатита С у пациентов с ХБП

        Что касается лечения острого гепатита С в общей популяции, то в руководстве AASLD утверждается, что «лечение может быть отложено на 8–12 недель после начала острого гепатита, чтобы сделать возможным спонтанное разрешение процесса. Несмотря на отличные результаты при использовании стандартной монотерапии интерфероном, целесообразно рассмотреть вопрос об использовании пегинтерферона. До получения большего объема информации не представляется возможным дать окончательные рекомендации об оптимальной продолжительности необходимого лечения острого гепатита С, однако есть основания полагать, что лечение следует проводить в течение по крайней мере 12 и 24 недель» [61].

        Liu и соавт. недавно опубликовали данные об опыте лечения острого гепатита у диализных пациентов. Они включили в исследование 35 диализных пациентов, у которых к 16-й неделе от дебюта острого гепатита не наблюдалась спонтанной элиминации ВГС. В связи с этим они назначали лечение пегилированным интерфероном-альфа-2а в дозе 135 мкг в неделю в течение 24 недель [72]. Авторы сравнили результаты с историческим контролем из 36 гемодиализных пациентов с острым гепатитом С, не получавших лечения. Уровень УВО в группе лечения был значительно выше, чем скорость спонтанного клиренса ВГС в контрольной группе исторической серии (88,6 против 16,7 %). Все, кроме одного пациента, имели быстрый вирусологический ответ (отсутствие РНК ВГС на 4-й неделе лечения), и у всех пациентов, которые получали терапию более 12 недель, отмечен ранний и окончательный вирусологический ответ. У всех пациентов, у которых к 16-й неделе наблюдали элиминацию ВГС, во время и в конце периода наблюдения не обнаруживали РНК ВГС. Liu и соавт. заключили, что «монотерапия пегилированным ИФН альфа-2а является безопасной и эффективной у гемодиализных пациентов с острым гепатитом С. Предполагается, что пациенты без спонтанной элиминации HCV к 16-й неделе должны получить такую терапию» [72].

        Кроме того, у диализных пациентов с элиминацией вируса HCV после противовирусной терапии, которым пересадили почку, не происходило реактивации HCV, несмотря на проведение массивной иммуносупрессии [73]. 16 ВГС-серопозитивных/РНК ВГС-позитивных гемодиализных пациентов, которых лечили интерфероном-альфа (9 МЕ/нед в течение 6 или 12 месяцев), подверглись трансплантации почки через 38 месяцев (от 2 до 57) после терапии альфа-интерфероном. При трансплантации почек HCV виремия отсутствовала у всех пациентов. Иммуносупрессию проводили на основе антикальциневриновых препаратов в сочетании со стероидами и/или антиметаболитами или без них; кроме того, 12 пациентов получили индукционную терапию антитимоцитарными глобулинами; при последнем наблюдении после трансплантации почки, т.е. через 22,5 месяца (диапазон от 2 до 88), виремия HCV отсутствовала у всех пациентов [73]. Недавно мы изучали персистенцию ВГС-инфекции у 26 серопозитивных пациентов после трансплантации, которые в настоящее время получают иммунодепрессанты и были ранее инфицированы ВГС; элиминация HCV произошла у них спонтанно или после терапии интерфероном-a во время лечения гемодиализом [74]. Не установлено биохимического или вирусологического рецидива в период наблюдения после трансплантации в среднем в течение 10,5 года (диапазон от 2 до 16) у тех пациентов, которые получали иммуносупрессивную терапию, включавшую ингибиторы кальциневрина (100 %), и/или стероиды (62 %), и/или антиметаболиты (94 %). При последнем осмотре ни у кого из них не была обнаружена РНК ВГС по результатам стандартных тестов, которые повторялись в среднем пять раз (диапазон от 1 до 15). Мы также искали остаточную РНК ВГС в плазме и периферической крови мононуклеарных клеток (стимулированных или не в культуре) с помощью сверхчувствительного ОT-ПЦР анализа, а затем Southern-блоттинга для мононуклеаров: геномная РНК вируса гепатита С не была обнаружена в плазме образцов или в нестимулированных и стимулированных мононуклеарах. Таким образом, отсутствие рецидива гепатита С у пациентов с ­ослабленным иммунитетом, ранее инфицированных ВГС, предполагает полную эрадикацию HCV после его ликвидации во время диализа [74]. Эти данные подчеркивают тот факт, что HCV-позитивные диализные пациенты, у которых отмечается УВО после завершения терапии альфа-(Пег)интерфероном, действительно излечиваются от гепатита.

        Лечение HCV-ассоциированного гломерулонефрита

        Пациенты с умеренной протеинурией и медленнопрогрессирующей почечной недостаточностью:

        — симптоматическое лечение: анти-HCV-терапия в течение 12 месяцев;

        — стандартная терапия альфа-интерфероном 3 млн МЕ три раза в неделю или пегилированным альфа-интерфероном 1,5 мкг/кг/нед.;

        — рибавирин: доза адаптирована к клиренсу креатинина или его концентрации в плазме крови в диапазоне от 10 до 15 ммоль/л, с сопутствующей терапией эритропоэтином или без нее.

        Больныe с нефротической протеинурией и/или прогрессирующей почечной недостаточностью:

        — симптоматическая терапия: фуросемид, ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента, отдельно или в сочетании с антагонистом рецепторов ангиотензина;

        — плазмаферез: 3 л плазмы 3 раза в неделю в течение 2 или 3 недель;

        — ритуксимаб: 375 мг/м 2 /нед в течение 4 недель* или циклофосфамид 2 мг/кг/сут в течение 2–4 месяцев;

        — пульс-терапия метилпреднизолоном: от 0,5 до 1 г/сут в течение 3 дней подряд;

        — анти-ВГС-терапия (см. выше).

        Примечание: * — дополнительные инфузии ритуксимаба могут быть назначены в случае раннего рецидива после традиционной терапии.

        Список литературы

        1. Cacoub P. Costedoat­Chalumeau N. Lidove O. Alric L. Cryoglobulinemia vasculitis // Curr. Opin. Rheumatol. 2002; 14: 29.

        2. Sabry A.A. Sobh M.A. Irving W.L. et al. A comprehensive study of the association between hepatitis C virus and glomerulopathy // Nephrol. Dial. Transplant. 2002; 17: 239.

        3. D’Amico G. Renal involvement in hepatitis C infection: cryoglobulinemic glomerulonephritis // Kidney Int. 1998; 54: 650.

        4. Morales J. Morales E. Andres A. Praga M. Glomerulonephritis associated with hepatitis C virus infection // Curr. Opin. Nephrol. Hypertens. 1999; 8: 205.

        5. Cosio F.G. Roche Z. Agarwal A. et al. Prevalence of hepatitis C in patients with idiopathic glomerulopathies in native and transplant kidneys // Am. J. Kidney Dis. 1996; 28: 752.

        6. Altraif I.H. Abdulla A.S. al Sebayel M.I. et al. Hepatitis C associated glomerulonephritis // Am. J. Nephrol. 1995; 15: 407.

        7. Stehman­Breen C. Alpers C.E. Fleet W.P. Johnson R.J. Focal segmental glomerular sclerosis among patients infected with hepatitis C virus // Nephron. 1999; 81: 37.

        8. Horikoshi S. Okada T. Shirato I. et al. Diffuse proliferative glomerulonephritis with hepatitis C virus­like particles in paramesangial dense deposits in a patient with chronic hepatitis C virus hepatitis // Nephron. — 1993; 64: 462.

        9. Johnson R.J. Gretch D.R. Couser W.G. et al. Hepatitis C virus­associated glomerulonephritis. Effect of alpha­interferon therapy // Kidney Int. 1994; 46: 1700.

        10. Coroneos E. Truong L. Olivero J. Fibrillary glomerulonephritis associated with hepatitis C viral infection // Am. J. Kidney Dis. 1997; 29: 132.

        11. Markowitz G.S. Cheng J.T. Colvin R.B. et al. Hepatitis C viral infection is associated with fibrillary glomerulonephritis and immunotactoid glomerulopathy // J. Am. Soc. Nephrol. 1998; 9: 2244.

        12. Gonzalo A. Navarro J. Barcena R. et al. IgA nephropathy associated with hepatitis C virus infection // Nephron. 1995; 69: 354.

        13. Usalan C. Erdem Y. Altun B. et al. Rapidly progressive glomerulonephritis associated with hepatitis C virus infection // Clin. Nephrol. 1998; 49: 129.

        14. Herzenberg A.M. Telford J.J. De Luca L.G. et al. Thrombotic microangiopathy associated with cryoglobulinemic membranoproliferative glomerulonephritis and hepatitis C // Am. J. Kidney Dis. 1998; 31: 521.

        15. Arase Y. Ikeda K. Murashima N. et al. Glomerulonephritis in autopsy cases with hepatitis C virus infection // Intern. Med. 1998; 37: 836.

        16. McGuire B.M. Julian B.A. Bynon J.S.J. et al. Glomerulonephritis in patients with hepatitis C virus cirrhosis undergoing liver transplantation // Ann. Intern. Med. 2006; 144: 735.

        17. Cruzado J.M. Torras J. Gil­Vernet S. Grinyo J.M. Glomerulonephritis associated with hepatitis C virus infection after renal transplantation // Nephrol. Dial. Transplant. 2000; 15: 65.

        18. Gallay B.J. Alpers C.E. Davis C.L. et al. Glomerulonephritis in renal allografts associated with hepatitis C infection: a possible relationship with transplant glomerulopathy in two cases // Am. J. Kidney Dis. 1995; 26: 662.

        19. Baid S. Pascual M. Williams W.W. Jr. et al. Renal thrombotic microangiopathy associated with anticardiolipin antibodies in hepatitis C­positive renal allograft recipients // J. Am. Soc. Nephrol. 1999; 10: 146.

        20. Tarantino A. Campise M. Banfi G. et al. Long­term predictors of survival in essential mixed cryoglobulinemic glomerulonephritis // Kidney Int. 1995; 47: 618.

        21. Fabrizi F. Colucci P. Ponticelli C. Locatelli F. Kidney and liver involvement in cryoglobulinemia // Semin. Nephrol. 2002; 22: 309.

        22. Yamabe H. Inuma H. Osawa H. et al. Glomerular deposition of hepatitis C virus in membranoproliferative glomerulonephritis // Nephron. 1996; 72: 741.

        23. Johnson R.J. Gretch D.R. Yamabe H. et al. Membranoproliferative glomerulonephritis associated with hepatitis C virus infection // N. Engl. J. Med. 1993; 328: 465.

        24. Johnson R.J. Willson R. Yamabe H. et al. Renal manifestations of hepatitis C virus infection // Kidney Int. 1994; 46: 1255.

        25. Yamabe H. Johnson R.J. Gretch D.R. et al. Hepatitis C virus infection and membranoproliferative glomerulonephritis in Japan // J. Am. Soc. Nephrol. 1995; 6: 220.

        26. Agnello V. Chung C. Kaplan L.M. A role of hepatitis C virus infection in type II cryoglobulinemia // N. Engl. J. Med. 1992; 327: 1490.

        27. Rollino C. Roccatello D. Giachino O. et al. Hepatitis C virus infection and membranous glomerulonephritis // Nephron. 1991; 59: 319.

        28. Davda R. Peterson J. Weiner R. et al. Membranous glomerulonephritis in association with hepatitis C virus infection // Am. J. Kidney Dis. 1993; 22: 452.

        29. Okada K. Takishita Y. Shimomura H. et al. Detection of hepatitis C virus core protein in the glomeruli of patients with membranous glomerulonephritis // Clin. Nephrol. 1996; 45: 71.

        30. Morales J.M. Pascual­Capdevila J. Campistol J.M. et al. Membranous glomerulonephritis associated with hepatitis C virus infection in renal transplant patients // Transplantation 1997; 63: 1634.

        31. Morales E. Alegre R. Herrero J.C. et al. Hepatitis­C­virus­associated cryoglobulinaemic membranoproliferative glomerulonephritis in patients infected by HIV // Nephrol. Dial. Transplant. 1997; 12: 1980.

        32. Cheng J.T. Anderson H.L.J. Markowitz G.S. et al. Hepatitis C virus­associated glomerular disease in patients with human immunodeficiency virus coinfection // J. Am. Soc. Nephrol. 1999; 10: 1566.

        33. Stokes M.B. Chawla H. Brody R.I. et al. Immune complex glomerulonephritis in patients coinfected with human immunodeficiency virus and hepatitis C virus // Am. J. Kidney Dis. 1997; 29: 514.

        34. Soma J. Saito T. Taguma Y. et al. High prevalence and adverse effect of hepatitis C virus infection in type II diabetic­related nephropathy // J. Am. Soc. Nephrol. 2000; 11: 690.

        35. Crook E.D. Penumalee S. Gavini B. Filippova K. Hepatitis C is a predictor of poorer renal survival in diabetic patients // Diabetes Care. 2005; 28: 2187.

        36. Chadban S.J. Atkins R.C. Glomerulonephritis // Lancet. 2005; 365: 1797.

        37. Misiani R. Bellavita P. Fenili D. et al. Interferon alfa­2a therapy in cryoglobulinemia associated with hepatitis C virus // N. Engl. J. Med. 1994; 330: 751.

        38. Sabry A.A. Sobh M.A. Sheaashaa H.A. et al. Effect of combination therapy (ribavirin and interferon) in HCV­related glomerulopathy // Nephrol. Dial. Transplant. 2002; 17: 1924.

        39. Bruchfeld A. Lindahl K. Stahle L. et al. Interferon and ribavirin treatment in patients with hepatitis C­associated renal disease and renal insufficiency // Nephrol. Dial. Transplant. 2003; 18: 1573.

        40. Rossi P. Bertani T. Baio P. et al. Hepatitis C virus­related cryoglobulinemic glomerulonephritis: long­term remission after antiviral therapy // Kidney Int. 2003; 63: 2236.

        41. Alric L. Plaisier E. Thebault S. et al. Influence of antiviral therapy in hepatitis C virus­associated cryoglobulinemic MPGN // Am. J. Kidney Dis. 2004; 43: 617.

        42. Lamb M. Marks I. Wynohradnyk L et al. 40 kDa peginterferon alfa­2a (Pegasys) can be administered safely in patients with end­stage renal disease // Hepatology. 2001; 34: 326A.

        43. Gupta S.K. Pittenger A.L. Swan S.K. et al. Single­dose pharmacokinetics and safety of pegylated interferon­alpha2b in patients with chronic renal dysfunction // J. Clin. Pharmacol. 2002; 42: 1109.

        44. Hu S.L. Jaber B.L. Ribavirin monotherapy for hepatitis C virus­associated membranous nephropathy // Clin. Nephrol. 2005; 63: 41.

        45. Kamar N. Sandres­Saune K. Selves J. et al. Long­term ribavirin therapy in hepatitis C virus­positive renal transplant patients: effects on renal function and liver histology // Am. J. Kidney Dis. 2003; 42: 184.

        46. Pham H.P. Feray C. Samuel D. et al. Effects of ribavirin on hepatitis C­associated nephrotic syndrome in four liver transplant recipients // Kidney Int. 1998; 54: 1311.

        47. Kamar N. Chatelut E. Manolis E. et al. Ribavirin pharmacokinetics in renal and liver transplant patients: evidence that it depends on renal function // Am. J. Kidney Dis. 2004; 43: 140.

        48. Bruchfeld A. Lindahl K. Schvarcz R. Stahle L. Dosage of ribavirin in patients with hepatitis C should be based on renal function: a population pharmacokinetic analysis // Ther. Drug. Monit. 2002; 24: 701.

        49. Lin C.C. Philips L. Xu C. Yeh L.T. Pharmacokinetics and safety of viramidine, a prodrug of ribavirin, in healthy volunteers // J. Clin. Pharmacol. 2004; 44: 265.

        50. Lindahl K. Schvarcz R. Bruchfeld A. Stahle L. Evidence that plasma concentration rather than dose per kilogram body weight predicts ribavirin­induced anaemia // J. Viral. Hepat. 2004; 11: 84.

        51. Kamar N. Boulestin A. Selves J. et al. Factors accelerating liver fibrosis progression in renal transplant patients receiving ribavirin monotherapy for chronic hepatitis C // J. Med. Virol. 2005; 76: 61.

        52. Zaja F. De Vita S. Mazzaro C. et al. Efficacy and safety of rituximab in type II mixed cryoglobulinemia // Blood. 2003; 101: 3827.

        53. Roccatello D. Baldovino S. Rossi D. et al. Long­term effects of anti­CD20 monoclonal antibody treatment of cryoglobulinaemic glomerulonephritis // Nephrol. Dial. Transplant. 2004; 19: 3054.

        54. Quartuccio L. Soardo G. Romano G. et al. Rituximab treatment for glomerulonephritis in HCV­associated mixed cryoglobulinaemia: efficacy and safety in the absence of steroids // Rheumatology (Oxford). 2006; 45: 842.

        55. Basse G. Ribes D. Kamar N. et al. Rituximab therapy for de novo mixed cryoglobulinemia in renal­transplant patients // Transplantation. 2005; 80: 1560.

        56. Fabrizi F. Plaisier E. Saadoun D. et al. Hepatitis C virus infection, mixed cryoglobulinemia, and kidney disease // Am. J. Kidney Dis. 2012, Oct 25. doi: pii: S0272­6386(12)01230­9. 10.1053/j.ajkd.2012.08.040.

        57. Saadoun D. Resche Rigon M. Sene D. et al. Rituximab plus Peg­interferon­alpha/ribavirin compared with Peg­interferon­alpha/ribavirin in hepatitis C­related mixed cryoglobulinemia // Blood. 2010; 116: 326­34.

        58. Dammacco F. Tucci F.A. Lauletta G. et al. Pegylated interferon­alpha, ribavirin, and rituximab combined therapy of hepatitis C virus­related mixed cryoglobulinemia: a long­term study // Blood. 2010; 116: 343­53.

        59. Sneller M.C. Hu Z. Langford C.A. A randomized controlled trial of rituximab following failure of antiviral therapy for hepatitis C virus­associated cryoglobulinemic vasculitis // Arthritis Rheum. 2012; 64: 835­42. doi: 10.1002/art.34322.

        60. De Vita S. Quartuccio L. Isola M. et al. A randomized controlled trial of rituximab for the treatment of severe cryoglobulinemic vasculitis // Arthritis Rheum. 2012; 64: 843­53. doi: 10.1002/art.34331.

        61. Ghany M.G. Strader D.B. Thomas D.L. Seef L.B. AASLD practice guidelines. Diagnosis, management, and treatment of hepatitis C: an update // Hepatology. 2009; 49: 1335­74.

        62. Bocci V. Pacini A. Muscettola M. et al. Renal filtration, absorption, and catabolism of human alpha interferon // J. Interferon Res. 1981; 1: 347­52.

        63. Glue P. The clinical pharmacology of ribavirin // Semin. Liver Dis. 1999; 19, Suppl. 1: 17­24.

        64. Gupta S.K. Pittenger A.L. Swan S.K. et al. Single­dose pharmacokinetics and safety of pegylated interferon­alpha 2b in patients with chronic renal dysfunction // J. Clin. Pharmacol. 2002; 42: 1109­15.

        65. Brochot E. Castelain J. Duverlie G. et al. Ribavirin monitoring in chronic hepatitis C therapy: anemia versus efficacy // Antivir. Ther. 2010; 15: 687­95.

        66. Casanovas Taltavull T. Baliellas Comellas C. Cruzado Garrirt J.M. Results of hepatitis C virus treatment in patients on hemodialysis: data from published meta­analyses in 2008 // Transplant. Proc. 2009; 41: 2082­4.

        67. Fabrizi F. Ganeshan S.V. Lunghi G. Messa P. Martin P. Antiviral therapy of hepatitis C in chronic kidney diseases: meta­analysis of controlled clinical trials // J. Viral. Hepat. 2008; 15: 600­6.

        68. Gordon C.E. Uhlig K. Lau J. Levey A.S. Wong J.B. Interferon treatment in hemodialysis patients with chronic hepatitis C virus infection: a systematic review of the literature and meta­analysis of treatment efficacy and harms // Am. J. Kidney Dis. 2008; 51: 263­7.

        69. Alavian S.M. Tabatabaei S.V. Meta­analysis of factors associated with sustained viral response in patients on hemodialysis treated with standard or pegylated interferon for hepatitis C infection // Iran J. Kidney Dis. 2010; 4: 181­94.

        70. Rendina M. Schena A. Castellaneta N.M. et al. The tretament of chronic hepatitis C with peginterferon alpha­2a (40 kDa) plus ribavirin in hemodialysed patients awaiting renal transplant // J. Hepatol. 2007, 46: 768­74.

        71. Fabrizi F. Messa P. Basile C. Martin P. Hepatic disorders in chronic kidney disease // Nat. Rev. Nephrol. 2010; 6: 721­6.

        72. Liu C.H. Liang C.C. Liu C.J. et al. Pegylated interferon alfa­2a monotherapy for hemodialysis patients with acute hepatitis C // Clin. Infect. Dis. 2010; 51: 541­549.

        73. Kamar N. Toupance O. Buchler M. Sandres­Saune K. Izopet J. Durand D. et al. Evidence that clearance of hepatitis C virus RNA after alpha­interferon therapy in dialysis patients is sustained after renal transplantation // J. Am. Soc. Nephrol. 2003; 14:2092­8.

        74. Nicot F. Kamar N. Mariame B. et al. No evidence of occult hepatitis C virus (HCV) infection in serum of HCV antibody­positive HCV RNA­negative kidney­transplant patients // Transplant. Int. 2010; 23: 594­601.

        Источник: http://www.mif-ua.com/archive/article/35090

        Криоглобулинемия и вирус гепатита С

        Н.В. Дунаева. ФГБУ НИИ гриппа Минздравсоцразвития России, Санкт-Петербург Е.В. Эсауленко. Санкт-Петербургская государственная педиатрическая медицинская академия, Санкт-Петербург

        Резюме. В обзоре представлены последние данные о криоглобулинемии, ассоциированной с вирусом гепатита С: частота встречаемости, патогенез, клинические проявления, лабораторная диагностика, подходы к терапии.

        Ключевые слова. криоглобулинемия, вирус гепатита С.

        Abstract. The review presents recent data on cryoglobulinemia associated with a hepatitis C virus: prevalence, pathogenesis, clinical manifestations, laboratory diagnostics, approaches to therapy.

        Key words. cryoglobulinemia, hepatitis C virus, HCV.

        Вирус гепатита С (HCV) был впервые выделен группой учёных во главе с M. Houghton и Q. Choo в 1989 г. [1]. Большое внимание к этой инфекции определяется не только ее широкой распространенностью и высокой частотой хронизации [2], но и наличием разнообразных внепечёночных проявлений. В настоящее время описано более десятка патологий, ассоциируемых с HCV, среди которых выделяют поражения кровеносной системы, слюнных желёз, глаз, поджелудочной железы, нервной системы, мышц, суставов, почек и т.д.

        Особое внимание исследователей уже много лет привлечено к криоглобулинемии – патологическому состоянию, при котором в крови обнаруживают иммуноглобулины, способные преципитировать в условиях холода [3].

        С одной стороны, появление криоглобулинов уже расценивается как внепечёночное проявление HCV-инфекции. С другой стороны, развившаяся криоглобулинемия может быть «патогенетическим звеном» в формировании ряда других ассоциированных с HCV-инфекцией патологий, таких как криоглобулинемический васкулит, мембранозно-пролиферативный гломерулонефрит, В-клеточная неходжкинская лимфома.

        Осведомлённость практических врачей различных специальностей о возможности развития криоглобулинемии у больных гепатитом С, её патогенезе, вариантах клинических проявлений и течения крайне важна для своевременной диагностики и выбора максимально рациональной в каждом индивидуальном случае терапии.

        Исторически в 1933 г. М. Wintrobe и М. Buell впервые описали «необычную» гиперпротеинею у пациентки, страдающей множественной миеломой, с проявлениями синдрома Рейно и специфическими высыпаниями на конечностях, сыворотка которой неизменно преципитировала непосредственно после забора [4].

        Термин «криоглобулин» был введён V. Lerner и G. Watson в 1947 г. [5] для обозначения протеинов, способных к холодовой преципитации.

        В 1974 г. J.C. Brouet и соавт. [6] предложили выделять три типа криоглобулинемии — I, II, III, в зависимости от состава криопреципитата: I тип представлен моноклональными иммуноглобулинами одного класса — IgM, IgG, реже IgA, II и III типы — иммуноглобули нами разных классов.

        При этом ко II типу относят криоглобулины, состоящие из одного моноклонального иммуноглобулина (обычно IgМ, который часто обладает свойствами ревматоидного фактора), соединённого с поликлональным иммуноглобулином другого класса (обычно IgG), а к III типу – различные сочетания поликлональных иммуноглобулинов: IgG + IgM, IgG + IgA + IgM и т.д. Сочетание IgG + IgM наиболее распространено [6,7].

        Криоглобулинемия может развиваться при различных лимфопролиферативных [4–9], аутоиммунных [9, 10] и инфекционных [11–13] заболеваниях. Описаны также случаи идиопатической криоглобулинемии [9–15], при внимательном исследовании которых криоглобулинемию всё-таки можно связать с какой-либо системной патологией тканей или паранеопластическим синдромом [15].

        В 1990 г. была впервые отмечена ассоциация смешанной криоглобулинемии и хронического гепатита С (ХГС) [16]. На настоящий момент взаимосвязь HCV с развитием смешанной криоглобулинемии не вызывает сомнения и подтверждается высокой частотой выявления криоглобулинов у больных с ХГС, которая варьирует в широких пределах – от 19 до 71% [17–26], в среднем составляя, по данным проведённого Z. Kayali еt al. [27] мета-анализа 19 исследований, 44%.

        Причины подобных колебаний не вполне выяснены и, возможно, связаны с географическим регионом, являясь отражением особенностей взаимодействия доминирующих в регионе генотипов HCV и иммунной системы населения [28].

        Следует подчеркнуть, что встречаемость криоглобулинемии у больных ХГС значительно выше, чем при других хронических заболеваниях печени (32%) [19], гепатите В (15%) [19], инфекции, вызванной вирусом иммунодефицита человека (6%) [13].

        Частота развития криоглобулинемии коррелирует с длительностью заболевания и чаще встречается у пациентов со сформированным циррозом печени [17, 27].

        У пациентов с ХГС в основном выявляются низкие уровни криокрита (? 4%), значительно реже средние (5–10%) и высокие (более 10%) [17, 20, 23]. Превалирование низких уровней криокрита, по всей видимости, связано с особенностями взаимодействия вируса с клетками иммунной системы, а именно, с незначительной общей пропорцией инфицированных HCV клеток крови, по некоторым данным составляющей от 0,2 до 8,1% [29]. В связи с этим, вероятно, организм в большинстве случаев может сохранять способность к поддержанию равновесия между выработкой криоглобулинов и их элиминацией.

        Причины синтеза криоглобулинов при ХГС неизвестны. Учитывая невозможность встраивания вируса в геном клеток, вследствие его однонитчатости [30], но доказанную возможность связывания HCV с В-лимфоцитами [31] и выявление вируса в клетках иммунной системы [29, 32–35], общепринятой на сегодняшний день теорией, объясняющей пусковую роль вируса для патологических процессов, является теория хронической стимуляции В-клеток [29, 36]. Однако механизмы стимуляции и причины переключения с поликлональной (результатом которой является выработка криоглобулинов и аутоантител) на моноклональную с образованием определённого вида ревматоидного фактора – IgM? и неходжкинских лимфом мало изучены.

        Стимуляция соматического мутагенеза приводит к пролиферации клонов с определённым вариантом сборки вариабельных областей тяжёлых (VH ) и лёгких (VL ) цепей генов иммуноглобулинов, в основном – VH 51p1 и/или VL kv325 [37], с их селективной пролиферацией. А мутации Bcl-2 проонкогена, наиболее часто представленные транслокацией t (14;18), при которой ген bcl-2 переносится с 18 на 14 хромосому (14q32), в смежную область с геном кодирующим тяжёлую цепь вариабельной области иммуноглобулина JH и оказывается случайным образом с ним соединённым – bcl-2/JH [38], выявляемые при криоглобулинемии, ассоциированной с HCV, в 71–86% [38–41], приводят к длительной циркуляции патологических клонов в организме.

        Существуют исследования, демонстрирующие также генетическую предрасположенность к развитию криоглобулинемии в виде достоверно более частых изменении локуса DR3 HLA [22], DR6 HLA [42], и исследования, демонстрирующие предрасположенность к клинической манифестации развившейся криоглобулинемии, в виде тенденции к более частым изменениям локусов DR7 и DR15 HLA [43].

        Смешанная криоглобулинемия часто ассоциируется с появлением ревматоидного фактора, выявляемого при смешанной криоглобулинемии и ХГС, по данным различных авторов, от 12 до 70% [17, 18, 20, 26].

        «Ревматоидный фактор» представляет собой сборный термин, под которым скрывается целое семейство аутоантител, реагирующих с Fc фрагментом человеческого или животного IgG. В состав этого семейства входят ревматоидные факторы, представленные всеми классами иммуноглобулинов [44]. Классически ревматоидный фактор при ХГС является иммуноглобулином класса М, направленным против IgG. Однако может быть представлен и изотипами IgА и IgG. Так, у 35% пациентов с гепатитом С был обнаружен ревматоидный фактор класса IgА, в большинстве случаев в сочетании с ревматоидным фактором класса IgM [45].

        От 42% до 60% [45, 46] пациентов со II типом криоглобулинеии экспрессируют Wa cross-идиотип (CRI) ревматоидного фактора, который, в свою очередь, более чем в 70% случаев ассоциируется с лёгкими CRI 17.109 или тяжёлыми цепями CRI G6 [46]. При определении ревматоидного фактора в лаборатории характерно уменьшение его количества при 4°С по отношению к 37°С, объясняемое тем, что криоглобулины смешанного типа часто обладают активностью ревматоидного фактора, а их преципитация при снижении температуры приводит к снижению и количества ревматоидного фактора в сыворотке [17].

        Патогенетический эффект образования криоглобулинов для развития системной патологии связан с формированием циркулирующих иммунных комплексов, содержащих криоглобулины, осаждением их в микроциркуляторном русле различных органов, с образованием депозитов [47, 48].

        Депозиты наблюдаются при световой микроскопии в виде линейных гомогенных отложений вдоль капиллярных стенок и гранулярных чётко очерченных отложений в цитоплазме, прилежащих к сосудам клеток и межклеточных пространствах[49]. В депозитах при иммуногистохимическом исследовании выявляют структурные и неструктурные белки HCV, иммуноглобулины, в основном М, реже G, С3 фракцию комплемента [49].

        В результате отложения депозитов на стенках капилляров запускается каскад патологических реакций по активации системы комплемента [38] и факторов свёртывания крови [7]. Развивается микротромбоз капилляров [48, 50] и реактивное утолщение базальной мембраны сосудов [49].

        Патогенетический эффект развившейся криоглобулинемии для печени требует дальнейших исследований. Ранее описана возможность связывания криоглобулинов с мембранами клеток культуры человеческих гепатоцитов in vitro с последующим проникновением криоглобулинов внутрь гепатоцитов [51].

        Вместе с тем, связывание циркулирующих криоглобулинов с клетками печени и возможные морфофункциональные последствия этого связывания in vivo не исследованы. Мы не выявили взаимосвязи между развитием криоглобулинемии, величиной криокрита и активностью аланинаминотрансферазы, как показателем цитолиза гепатоцитов [17].

        Другими авторами также не было выявлено значимых различий в уровне аланинаминотрансферазы у пациентов с криоглобулинемией и без неё [27, 52], хотя указание на отсутствие связи феномена криоглобулинемии и степени цитолиза печёночных клеток требует дополнительных морфологических исследований. Тем более, что в литературе есть указания на зависимость между наличием криоглобулинемии, её уровнем и некрозом, а также воспалением печёночной ткани [26, 53].

        Клинически криоглобулинемия манифестирует далеко не у всех пациентов. Клинические проявления развиваются обычно при длительном существовании криоглобулинемии и высоких цифрах криокрита [24].

        В литературе широко продемонстрирована связь ХГС и криоглобулинемии с такими патологиями, как пурпура, артралгии, полиневропатия, мембранозно-пролиферативный гломерулонефрит, поражения желудочно-кишечного тракта, сердца, центральной нервной системы, синдромы Рейно, Шегрена, лёгочная патология, дерматомиозит [38, 55–61], причём количество и выраженность клинических проявлений нарастает с увеличением уровня криокрита [62,63].

        Лабораторная диагностика криоглобулинемии наиболее часто осуществляется полуколичественным визуальным методом, подробно описанным нами в предыдущем исследовании [64]. Результатом анализа служит выделение криопреципитата и вычисление его соотношения к общему объёму сыворотки, выраженное в процентах (так называемый уровень криокрита). Полученный криопреципитат можно использовать для определения типа криоглобулинемии, клональности иммуноглобулинов с помощью различных иммунодиагностических методов, таких как иммуноэлектрофорез, иммунофиксация или иммуноблотинг.

        Лечение пациентов с ХГС и криоглобулинемией. особенно при наличии выраженных проявлений васкулита, представляет определённые трудности в связи со сложностью клинических взаимоотношений и необходимостью в ряде случаев сочетания этиологической противовирусной терапии и патогенетической коррекции нарушений функции отдельных органов.

        В целом, выбор метода лечения зависит от уровня вирусемии, стадии заболевания, наличия вторичных по отношению к ХГС и криоглобулинемии органных внепечёночных поражений.

        До установления этиологической роли HCV в развитии криоглобулинемических васкулитов методом выбора являлась элиминационная и иммуносупрессивная терапия, заключающаяся в применении плазмофереза, криоафереза, кортикостероидов и цитостатиков.

        Плазмоферез широко использовался в терапии васкулитов. Механизм его терапевтического воздействия связан с возможностью быстрого снижения уровня циркулирующих иммунных комплексов, что способствует восстановлению функции ретикулоэндотелиальной системы и может влиять на размер иммунных комплексов, видоизменяя их комплементопосредованные функции, такие как растворимость или ингибирование преципитации [65].

        Применение криоафереза более обоснованно, поскольку происходит избирательная фильтрация белков при низких температурах. Каждая процедура криоафереза приводит к снижению криокрита приблизительно на 1/3 от начального, без значительного влияния на содержание других белков плазмы. Однако через 7–10 дней отмечается эффект рикошета с возрастанием уровня криокрита. Сочетание криоафереза с иммуносупрессивной терапией позволяет предупреждать развитие данного эффекта [66].

        Этиотропная терапия больных ассоциированной с ХГС криоглобулинемией интерфероном альфа в течение 6 месяцев и далее является более перспективной, и вызывает снижение уровней криокрита и ревматоидного фактора [19, 67], приводя к клинической ремиссии заболевания у многих больных. В то же время после прекращения лечения часто наблюдается рецидив вирусной инфекции, что позволяет предположить необходимость использования высоких доз препарата в течение длительного времени [67]. Предотвращению рецидивов заболевания способствует также комбинация интерферона с 6-метилпреднизолоном [68].

        Использование интерферона-альфа и его пегилированных форм в сочетании с рибавирином (1-?-рибофуранозил-1,2,4-триазол-3-карбоксиамидом) у пациентов с ХГС является «золотым стандартом» терапии [69–73]. Комбинированная терапия дает положительные результаты даже у пациентов, ранее не ответивших или имеющих рецидив после проведённого курса монотерапии интерфероном-альфа [74].

        Применение комбинированной противовирусной терапии, например, у пациентов с сочетанием криоглобулинемии и мембранознопролиферативного гломерулонефрита, ассоциированных с ХГС, с протеинурией нефротического уровня вызывает снижение криокрита, уменьшение уровней креатинина сыворотки и протеинурии вне зависимости от наличия вирусологического ответа, однако достижение устойчивого вирусологического ответа позитивно коррелирует с уровнем протеинурии [75].

        В одном из недавних исследований, включавшем 329 человек, у 196 из которых обнаруживались криоглобулины, авторы выявили положительную связь наличия криоглобулинемии с достижением устойчивого вирусологического ответа после курса комбинированной противовирусной терапии [26].

        Кроме того, комплексная противовирусная терапия у ответивших пациентов ассоциируется с более частой редукцией перестроек тяжёлой цепи гена иммуноглобулина [76] и регрессией В-клеточных клонов, содержащих транслокацию t (14;18) [41, 76].

        Перспективным направлением считают применение моноклональных антител к рецепторам В-клеток. в частности ритуксимаба.

        Ритуксимаб – моноклональное антитело к CD20 рецепторам, которые входят в состав антигенраспознающего рецептора, наряду с CD19 и мембранными формами IgM и IgD, и играют важную роль в трансдукции сигнала внутрь клетки [77]. Применение ритуксимаба у пациентов со смешанной криоглобулинемией и внепечёночными проявлениями, резистентных к длительной монотерапии интерфероном-. показало полный ответ у 80% пациентов, заключающийся в редукции клинических проявлений (пурпуры, артралгий, периферической нейропатии), снижении уровней криокрита, ревматоидного фактора и титров антител к HCV [78].

        Описаны случаи успешного применения ритуксимаба у пациентов с обострениями гломерулонефрита на фоне HCV и криоглобулинемии, в том числе в качестве первой линии монотерапии (без стероидов) [79].

        В заключение следует ещё раз подчеркнуть, что ХГС является инфекцией с поражением различных органов и систем организма, что требует консолидации усилий специалистов различного профиля для дальнейшего изучения патогенеза инфекции и разработки подходов к терапии больных ХГС с внепечёночными проявлениями. в частности, с криоглобулинемией.

      • Choo, Q.L. Isolation of a cDNA clone derived from a blood-borne non-A, non-B viral hepatitis genome / Q.L. Choo [et al.] // Science. – 1989. – V. 244, № 4902. – P. 359–362.
      • Вирусные гепатиты: клиника, диагностика, лечение / Ю.В. Лобзин [и др.]. – СПб: ООО «Издательство ФОЛИАНТ», 2006. – 192 с.
      • D’Amico, G. Cryoglobulinemia / G. D’Amico, A. Fornasieri ed. by H.R. Brady, C.S. Wilcox // Therapy in nephrology and hypertension: a companion to Brenner and Rector’s The kidney. – USA: W.B. Saunders Company, 1999. – Chap.18. – P. 125–129.
      • Wintrobe, M. Hyperproteinemia associated with multiple myeloma. With report of a case in with anextraordinary hyperproteinemia was associated with thrombosis of the retinal veins and symptoms suggesting Raynaud’s disease / M. Wintrobe, M. Buell // Bulletin of the John Hopkins Hospital. – 1933. – V. 52. – P. 156–165.
      • Lerner, V. Studies of cryoglobulins. I. Unusual purpura associated with the presence of high concentration of cryoglobulin (cold precipitable serum globulin) / V. Lerner, G. Watson // Am. J. Med. Sci. – 1947. – V. 314. – P. 410–415.
      • Brouet, J.C. Biological and clinical significance of crioglobulins: a report of 86 cases / J.C. Brouet [et al.] // Am. J. Med. – 1974. – V. 57. – P. 775–788.
      • Константинова, Н. А. Криоглобулины и патология / Н.А. Константинова. – М. Медицина, 1999. – 176 с.
      • Saadoun, D. Increased risks of lymphoma and death among patients with non–hepatitis C virus–related mixed cryoglobulinemia / D. Saadoun [et al.] // Arch. Intern. Med. – 2006. – V. 166, № 19. – P. 2101–2108.
      • Foessel, L. Clinical spectrum, treatment, and outcome of patients with type II mixed cryoglobulinemia without evidence of hepatitis C infection / L. Foessel [et al.] // J. Rheumatol. – 2011. – V. 38, № 4. – P. 716–722.
      • Trejo, O. Hematologic malignancies in patients with cryoglobulinemia: association with autoimmune and chronic viral diseases / O. Trejo [et al.] // Semin. Arthritis Rheum. – 2003. – V. 33, № 1. – P. 19–28.
      • Rizos, E. Cryoglobulinemic purpura in visceral leishmaniasis / E. Rizos [et al.] // Rheumatol. Int. – 2005. – V. 25, № 6. – P. 469–471.
      • Kosmas, N. Decreased prevalence of mixed cryoglobulinemia in the HAART era among HIV-positive, HCV-negative patients / N. Kosmas [et al.] // J. Med. Virol. – 2006. – V. 78, № 10. – P. 1257–1261.
      • Scotto, G. Cryoglobulinemia in subjects with HCV infection alone, HIV infection and HCV/HIV coinfection / G. Scotto [et al.] // J. of Infection. – 2006. – V. 52, № 4. – P. 294–299.
      • Almirall, J. Type II essential mixed cryoglobulinemia and renal disease. Hepatitis C virus association / J. Almirall [et al.] // Nefrologia. – 2002. – V. 22, № 6. – P. 531–539.
      • Mascia, M.T. Non HCV-related mixed cryoglobulinemia / M.T. Mascia [et al.] // Digestive and liver disease. – 2007. – V. 39, Suppl 1. – Р. 61–64.
      • Pascual, M. Hepatitis C virus in patients with cryoglobulinaemia type II / M. Pascual [et al.] // J. Infect. Dis. – 1990. – V. 162. – P. 569–570.
      • Дунаева, Н.В. Распространённость и факторы риска развития криоглобулинемии, ассоциированной с хроническим гепатитом С / Н.В. Дунаева [и др.] // Медицинская иммунология. – 2007. – Т. 9, № 6. – С. 575–580.
      • Иванова, И.В. Вовлечение почек в патологический процесс при HCV инфекции / И.В. Иванова [и др.] // Проблема инфекции в клинической медицине. мат. науч. конф. – СПб. ВМедА, 2003. – С. 138.
      • Lunel, F. Cryoglobulinemia in chronic liver diseases: role of hepatitis C virus and liver damage / F. Lunel [et al.] // Gastroenterology. – 1994. – V. 106, № 5. – P. 1291–1300.
      • Pawlotsky, J.-M. Immunological disorders in C virus chronic active hepatitis: a prospective case-control study / J.-M. Pawlotsky [et al.] // Hepatology. – 1994. – V.19, № 4. – P. 841–848.
      • Wong, V.S. Incidence, character and clinical relevance of mixed cryoglobulinemia in patients with chronic hepatitis C virus infection / V.S. Wong [et al.] // Clin. Exp. Immunol. – 1996. – V. 104, № 1. – P. 25–31.
      • Hwang, S.-J. Genetic predispositions for the presence of cryoglobulinemia and serum autoantibodies in Chinese patients with chronic hepatitis C / S.-J. Hwang [et al.] // Tissue Antigens. – 2002. – V. 59. – P. 31–37.
      • Liakina, V. Prevalence of cryoglobulinemia in patients with chronic HCV infection / V. Liakina [et al.] // Med. Sci. Monit. – 2002. – V. 8, № 1. – P. 31–36.
      • Iagnocco, A. Joint sonographi in asymptomatic patients with HCV correlated hepatitis / A. Iagnocco [et al.] // Clin. Exp. Rheumatology. – 2004. – V. 22, № 1. – P. 43–48.
      • Vigano, M. Natural history and clinical impact of cryoglobulins in chronic hepatitis C: 10-year prospective study of 343 patients / M. Vigano [et al.] // Gastroenterology. – 2007. – V. 133, № 3. – P. 835–842.
      • Vigani, A.G. The association of cryoglobulinaemia with sustained virological response in patients with chronic hepatitis C / A.G. Vigani [et al.] // J. Viral. Hepat. – 2011. – V. 18, № 4. – Р. 91–98.
      • Kayali, Z. Hepatitis C, cryoglobulinemia, and cirrhosis: a meta-analysis / Z. Kayali [et al.] // Hepatology. – 2002. – V. 36, № 4. – P. 978–985.
      • Gad, A. Factors predisposing to the occurrence of cryoglobulinemia in two cohorts of Egyptian and Japanese patients with chronic hepatitis C infection: ethnic and genotypic influence / A. Gad [et al.] // J. Med. Virol. – 2003. – V. 70, № 4. – P. 594–599.
      • Muratori, L. Quantification of hepatitis C virus- infected peripheral blood mononuclear cells by in situ reverse transcriptase-polymerase chain reaction / L. Muratori [et al.] // Blood. – 1996. – V. 88, № 7. – P. 2768–2774.
      • Ferri, C. HCV-related cryoglobulinemic vasculitis: an update on its etiopathogenesis and therapeutic strategies / C. Ferri [et al.] // Clin. Exp. Rheumatol. – 2003. – V. 21, Suppl. 31. – Р. 78–84.
      • Kronenberger, B. Interferon alfa down-regulates CD81 in patients with chronic hepatitis C / B. Kronenberger [et al.] // Hepatology. – 2001. – V. 33, № 6. – P. 1518–1526.
      • Вишневская, Т.В. Выявление маркёров репликации вируса гепатита С в мононуклеарных клетках периферической крови больных хроническим гепатитом С / Т.В. Вишневская [и др.] // Медицинская иммунология. – 2008. – Т. 10, № 4–5. – С. 397–404.
      • Moldvay, J. Detection of hepatitis C virus RNA in peripheral blood mononuclear cells of infected patients by in situ hybridization / J. Moldvay [et al.] // Blood. – 1994. – V. 83, № 1. – P. 269–273.
      • Morsica, G. Replication of hepatitis C virus in B lymphocytes (CD19+) / G. Morsica [et al.] // Blood. – 1999. – V. 94, № 3. – P. 1138–1139.
      • Ducoulombier, D. Frequent compartmentalization of hepatitis C virusvariants in circulating B cells and monocytes / D. Ducoulombier [et al.] // Hepatology. – 2004. – V. 39, № 3. – P. 817–825.
      • Agnello, V. The etiology and pathophysiology of mixed cryoglobulinemia secondary to hepatitis C virus infection / V. Agnello // Springer Semin. Immunopathol. – 1997. – V. 19, № 1. – P. 111–129
      • Ivanovski, M. Somatic hypermutation, clonal diversity, and preferential expression of the VH 51p1/ VLkv325 immunoglobulin gene combination in hepatitis C virus – associated immunocytomas / M. Ivanovski [et al.] // Blood. – 1998. – V. 91, № 7. – P. 2433–2442.
      • Zignego, A. Prevalence of bcl-2 rearrangement in patients with chronic hepatitis C virus- related mixed cryoglobulinemia with or without B-cell lymphomas / A. Zignego [et al.] // Ann. Intern. Med. – 2002. – V. 137, № 7. – P. 571–580.
      • Kitay-Cohen, Y. Bcl-2 rearrangement in patients with chronic hepatitis C associated with essential mixed cryoglobulinemia type II / Y. Kitay-Cohen [et al.] // Blood. – 2000. – V. 96, № 8. – P. 2910–2912.
      • Zignego, A.L. T(14;18) translocation in chronic hepatitis C virus infection / A.L. Zignego [et al.] // Hepatology. – 2000. – V. 31, № 2. – P. 474–479.
      • Giannelli, F. Effect of antiviral treatment in patients with chronic HCV infection and t(14;18) translocation / F. Giannelli [et al.] // Blood. – 2003. – V. 102, № 4. – P. 1196–1201.
      • Sebastiani, G.D. Association of extrahepatic manifestations with HLA class II alleles and with virus genotype in HCV infected patients / G.D. Sebastiani [et al.] // J. Biol. Regul. Homeost. Agents. – 2005. – V. 19, № 1–2. – Р. 17–22.
      • Vassilopoulos, D. Study of host and virological factors of patients with chronic HCV infection and associated laboratory or clinical autoimmune manifestations / D. Vassilopoulos [et al.] // Clin. Exp. Rheumatol. – 2003. – V. 21, № 6 (Suppl. 32). – Р. 101–111.
      • Sutton, B. The structure and origin of rheumatoid factors / B. Sutton [et al.] // Immunol. Today. – 2000. – V. 21, № 4. – P. 177–183.
      • Toubi, E. IgA rheumatoid factor in patients with chronic HCV infection: prevalence and clinical correlations / E. Toubi [et al.] // Clin. Exp. Rheumatol. – 2003. – Vol. 21, № 4. – P. 524.
      • Gorevic, P.D. Mixed cryoglobulinemia cross-reactive idiotypes: implications for the relationsship of MC to rheumatic and lymphoproliferative disease / P.D. Gorevic, B. Frangione // Semin. Hematol. – 1991. – V. 28, № 2. – P. 79–94.
      • Sansonno, D. Detection and distribution of hepatitis C virus-related ptoteins in lymph nodes of patients with type II mixed cryoglobulinemia and neoplastic non- neoplastic lymphoproliferation / D. Sansonno [et al.] // Blood. – 1996. – V. 88, № 12. – P. 4638–4645.
      • Fornasieri, A. Type II mixed cryoglobulinaemia, hepatitis C virus infection, and glomerulonephritis / A. Fornasieri, G. D’Amigo // Nephrol. Dial. Transplant. – 1996. – V. 11, Suppl. 4. – P. 25–30.
      • Sansonno, D. Hepatitis C virus-related proteins in kidney tissue from hepatitis C virus-infected patients with cryoglobulinemic membranoproliferative glomerulonephritis / D. Sansonno [et al.] // Hepatology. – 1997. – V. 25, № 5. – P. 1237–1244.
      • Козловская, Л.В. Факторы риска прогрессирования криоглобулинемического гломерулонефрита, связанного с вирусом гепатита С / Л.В. Козловская [и др.] // Клин. медицина. – 2001. – № 4. – С. 32–35.
      • Hilgard, P. Cryoglobulin-associated uptake of hepatitis C virus into human hepatocytes / P. Hilgard [et al.] // Hepato-gastroenterology. – 2005. – V. 52, № 65. – P. 1534–1540.
      • Schmidt, W.N. Hepatitis C virus (HCV) infection and cryoglobulinemia: analysis of whole blood and plasma HCV-RNA concentrations and correlation with liver histology / W.N. Schmidt [et al.] // Hepatology. – 2000. – V. 31, № 3. – P.737–744.
      • Saadoun, D. Cryoglobulinemia is associated with steatosis and fibrosis in chronic hepatitis C / D. Saadoun [et al.] // Hepatology. – 2006. – V. 43, № 6. – P. 1337–1345.
      • Siagris, D. Cryoglobulinemia and progression of fibrosis in chronic HCV infection: cause or effect? / D.Siagris [et al.] // J. of Infection. – 2004. – V. 49, № 3. – P. 236–241.
      • Чернецова, О.В. Cиндром Шегрена при хроническом гепатите С: клинические особенности и диагностика / О.В. Чернецова [и др.] // Тер. архив. – 2003. – № 4. – С. 33–37.
      • Sabry, A.A. A comprehensive study of the association between hepatitis C virus and glomerulopathy / A.A. Sabry [et al.] // Nephrol. Dial. Transplant. – 2002. – V. 17, № 2. – P. 239–245.
      • Lamprecht, P. Prevalence of ANCA in mixed cryoglobulinemia and chrinic hepatitis C virus infection / P. Lamprecht [et al.] // Clin. Exp. Rheumatol. – 2003. – V. 21, № 6 (Suppl. 32). – Р. 89–94.
      • Cappellari, A. Central nervous system involvement in HCV-related mixed cryoglobulinemia / A. Cappellari, L. Origgi, M.F. Spina, K.G. Yiannopoulou, G. Meola, M. Vanoli, A. Ciammola, F. Gregorini, R. Scorza, N. Bresolin // Electromyography and clinical neurophysiology. – 2006. – V. 46, № 3. – P. 149–158.
      • Koskinas, J. Severe hepatitis C virus-related cryoglobulinaemic sensory-motor polyneuropathy treated with pegylated interferon-a2b and ribavirin: clinical, laboratory and neurophysiological study / J. Koskinas [et al.] // Liver. Int. – 2007. – V. 27, № 3. – P. 414–420.
      • Roccatello, D. Multicenter study on hepatitis C virusrelated cryoglobulinemic glomerulonephritis / D. Roccatello [et al.] // Am. J. Kidney Dis. – 2007. – V. 49, № 1. – P. 69–82.
      • Shibazaki, K. Paradoxical brain embolism associated with HCV-related type II mixed cryoglobulinemia / K. Shibazaki [et al.] // J. of clinical neuroscience. – 2007 – V. 14, № 8. – P. 780–782.
      • Agnello, V. Mixedcryoglobulinemia and other extrahepatic manifestation HCV infection / V. Agnello ; ed. by T.J. Liang, J.H. Hoofnagle // Hepatitis C. – San Diego, CA: Academic, 2000. – P. 295–313.
      • Дунаева, Н.В. Дисфункция почек у больных хроническим гепатитом С / Н.В. Дунаева [и др.] // Вестник НовГУ. – 2010. – № 59.– С. 96–100.
      • Неустроева, Ю.А. Оптимизация полуколичественного метода выявления криоглобулинов в условиях клиникодиагностической лаборатории / Ю.А. Неустроева [и др.] // Клин. лаб. диагностика. – 2007. – № 1. – С. 37–41.
      • Ferri, C. Low-antigen-content diet in the treatment of patients with mixed cryoglobulinemia / C. Ferri [et al.] // Am. J. Med. – 1989. – V. 87, № 5. – P. 519–524.
      • Tavoni, A. Guidelines for the management of essential mixed cryoglobulinemia / A. Tavoni [et al.] // Clin. Exp. Rheumatol. – 1995. – V. 13, Suppl. 13. – P. 191–195.
      • Misiani, R. Interferon alfa-2a therapy in cryoglobulinemia associated with hepatitis C virus / R. Misiani [et al.] // N. Engl. J. Med. – 1994. – V. 330, № 11. – P. 751–756.
      • Dammaco, F. Natural interferon-alfa versus its combination with 6-methyl-prednisolone in the therapy of type II mixed cryoglobulinemia: a long-term, randomized, controlled study / F. Dammaco [et al.] // Blood. – 1994. – V. 84, № 10. – P. 3336–3343.
      • McHutchinson, J.G. Interferon alfa-2b alone or in combination with ribavirin as initial treatment for chronic hepatitis C / J.G. McHutchinson [et al.] // N. Engl. J. Med. – 1998. – V. 339, № 19. – P. 1485–1492.
      • Zeuzem, S. Peginterferon Alfa-2a in patients with chronic hepatitis C / S. Zeuzem [et al.] // N. Engl. J. Med. – 2000. – V. 343, № 23. – P. 1666–1672.
      • Manns, M.P. Peginterferon alfa-2b plus ribavirin compared with interferon alfa-2b plus ribavirin for initial treatment of chronic hepatitis C: a randomised trial / M.P. Manns [et al.] // Lancet. – 2001. – V. 358, № 9286. – P. 958– 965.
      • Fried, M.W. Peginterferon alfa-2a plus ribavirin for chronic hepatitis C virus infection / M.W. Fried [et al.] // N. Engl. J. Med. – 2002. V. 347, № 13. – P. 975–982.
      • Witthoft, T. Safety, tolerability and efficacy of peginterferon alpha-2a and ribavirin in chronic hepatitis C in clinical practice: the German open safety trial / T. Witthoft [et al.] // J. of Viral Hepatitis. – 2007. – V. 14, № 11. – P. 788– 796.
      • Davis, G.L. Interferon alfa-2b alone or in combination with ribavirin for the treatment of relapse of chronic hepatitis C / G.L. Davis [et al.] // N. Engl. J. Med. – 1998. – V. 339, № 21. – P. 1493–1499.
      • Alric, L. Influence of antiviral therapy in hepatitis C virus-associated cryoglobulinemic MPGN / L. Alric [et al.] // Am. J. of Kidney Dis. – 2004. – V. 43, № 4. – P. 617–623.
      • Zuckerman, E. The effect of antiviral therapy on t(14;18) translocation and immunoglobulin gene rearrangement in patients with chronic hepatitis C virus infection / E. Zuckerman [et al.]// Blood. – 2001. – V. 97, № 6. – P. 1555–1559.
      • Фрейдлин, И.С. Клетки иммунной системы III-V / И.С. Фрейдлин, А.А. Тотолян. – М. Наука, 2001. – 390 с.
      • Sansonno, D. Monoclonal antibody treatment of mixed cryoglobulinemia resisitant to interferon alfa with an anti CD20 / D. Sansonno [et al.] // Blood. – 2003. – V. 101, № 10. – P. 3818–3826.
      • Quartuccio, L. Rituximab treatment for glomerulonephritis in HCV-associated mixed cryoglobulinaemia: efficacy and safety in the absence of steroids / L. Quartuccio [et al.] // Rheumatology (Oxford). – 2006. – V. 45, № 7. – P. 842– 846.
      • Авторский коллектив:

        Дунаева Наталья Викторовна – старший научный сотрудник отделения клинико-экспериментальных исследований Научно-исследовательского института гриппа Минздравсоцразвития России, к.м.н. тел. 8-921-741-88-20, факс 8(812)234-12-38, e-mail: nvch@mail.ru .

        Эсауленко Елена Владимировна – заведующая кафедрой инфекционных болезней взрослых и эпидемиологии Санкт-Петербургской государственной педиатрической медицинской академии, д.м.н. профессор, тел./факс 8(812)234-12-38, e-mail: esaulenko@influenza.spb.ru .

        ЖУРНАЛ ИНФЕКТОЛОГИИ, Том 3, № 2, 2011 г.

        Источник: http://hcv.ru/articles/stat/kg-hcv.html

        Схожие статьи:

        • Камни в почках классификация Какие бывают камни в почках Прежде чем начинать лечение мочекаменной болезни. необходимо знать существующие виды камней в почках. От этого зависят методы последующего лечения и эффективность применяемых мер. Для определения состава камней необходимо пройти обследование у врача и сдать соответствующие […]
        • Лекарства от нефроптоза Нефроптоз лечение и симптомы | Как лечить нефроптоз Этим медицинским термином именуется опущение почки. Нефроптоз обычно протекает бессимптомно и нередко выявляется случайно при обследовании больного. Симптомы развития нефроптоза Нефроптоз, или опущение почки – это патологическое состояние, при котором […]
        • Острый гломерулонефрит мкб Гломерулярные болезни (N00-N08) При необходимости используйте дополнительный код, чтобы идентифицировать ассоциированное хроническое заболевание почек (N18.- ). При необходимости используйте дополнительный код, чтобы идентифицировать внешнюю причину (глава XX) или наличие почечной недостаточности, острой […]
        • Лечение почек хвощем полевым Хвощ Свойства и применение хвоща полевого Довольно часто в лесу или в парке, на лугах, во влажных местах можно встретить полевой хвощ. который напоминает своим внешним видом ярко-зелёные «ёлочки». Полевой хвощ – растение неприхотливое и поэтому растёт везде, а огородники не могут побороть этот сорняк, так […]
        • Лечение осложнений острого гломерулонефрита Гломерулонефрит в острой форме встречается редко, но протекает неблагоприятно Ранее мы уже писали про гломерулонефрит. однако его острую форму затронули вскользь. Острый гломерулонефрит является редкой патологией, данное заболевание характеризуется воспалительным процессом в почках, поражением мелких […]
        • Лечение гидронефротической трансформации почек Гидронефроз — основная информация о заболевании Гидронефротическая трансформация или гидронефроз почки – это заболевание, основным признаком которого является прогрессирующее расширение чашечно-лоханочной системы почки. Данная патология развивается в результате нарушения оттока мочи, что ведет к […]
        • Лечение ангиомы почки Ангиомиолипома правой и левой почки: причины и лечение Ангиомиолипома почки (гемартрома) – тип доброкачественного новообразования в почечной ткани, состоящий из клеточного эпителия, жировой и гладкомышечной ткани, кровеносных сосудов. Это одна из разновидностей опухолей мягких тканей – мезенхимальная […]
        • Летальный исход при пиелонефрите ЛЕКЦИЯ № 16. Болезни почек. Пиелонефрит Пиелонефрит – это инфекционное заболевание, при котором в процесс вовлекается почечная лоханка, ее чашечки и вещество почек с преимущественным поражением межуточной ткани. В связи с этим пиелонефрит является интерстициальным (межуточным) нефритом. Это более широкое […]